大橡科技首席科学家艾晓妮：类器官芯片革新药物研发进程丨峰客创见

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导读：“FDA对类器官芯片在新药研发中的应用具有非常积极的态度，自2011年开始，以FDA、NIH为首的机构就批准了大量类器官芯片疾病模型构建项目并开展相应的药物测试研究。”

2021年5月、7月，短短三个月内，北京大橡科技有限公司（简称“大橡科技”）先后宣布相继获得数千万A轮、A+轮连续两轮累计亿元融资资金支持。

连续两轮累计亿元融资，除原定用于加速器官芯片产业链布局外，更将着重推进类器官芯片技术迭代，针对癌症、神经退行性疾病、炎症性疾病等领域的创新药物研发提供高仿生、高通量的模型，同时完善类器官标准化培养体系及在个性化精准医疗领域的应用。

北京大橡科技联合创始人兼首席科学家艾晓妮博士

大橡科技作为国内类器官芯片（Organoids-on-chips）领域的先行者，具有一定的前沿视野与技术积淀。近日，医麦客《峰客访谈》联系采访到北京大橡科技联合创始人兼首席科学家（CSO）艾晓妮博士，艾博士深入浅出地向我们介绍了类器官芯片技术较于传统体外模型的迭代优势；行业发展趋势与前景；类器官芯片应用于新药研发的具体领域等深厚的专业知识，令人受益匪浅。

类器官芯片本质是一种高通量、高仿生体外模型构建平台

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峰客访谈：艾晓妮博士您好，首先恭喜大橡科技在2021年5月和7月接连获得连续两轮累计亿元融资。相较于类器官，行业内对于类器官芯片的认知较少，能否请您介绍一下类器官芯片？

艾晓妮：感谢医麦客媒体的关注。类器官芯片（Organoids-on-chips）本质是一种高通量、高仿生体外模型构建平台，是将类器官（Organoids）和器官芯片(Organs-on-Chips）两个前沿技术的优势相结合后的新兴方向。

通过器官芯片特有的生物流体、机械力等工程化设计赋能类器官，解决传统类器官模型的痛点，提高模型的仿生性、时效性；同时基于芯片平台的标准化的结构和流程，建立类器官标准化培养体系，提高数据稳定性，同时可以更好的实现规模化、自动化应用。

相比单一类器官评价体系，类器官芯片能构建肿瘤微环境、血管化等更仿生模型

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峰客访谈：在新药研发研究领域中，类器官芯片有哪些应用？相比于传统体外/体内评价体系，类器官芯片有哪些差异化的优势？

艾晓妮：目前类器官芯片主要用在药物研发的临床前研究，包括从早期生物标志物发现、靶点确证、先导化合物优化、PK/PD研究以及临床前药效学和毒理学研究等不同阶段。

医药行业内有个“双十定律”的说法，即新药研发平均需要耗费10年时间、10亿美元，近年来随着新药研发投入的加大，这一数字水涨船高，但是目前新药研发成功率仍不容乐观。

以肿瘤药物为例，通常新药研发II、III期临床试验的成功率仅为10%-20%，多数经过临床前筛选的药物再转移到临床上，药效的反应率就大大降低。原因在于临床前获得的数据并不能预测真实的患者用药情况，核心是药物评估所使用的体内/体外模型与临床患者存在较高差异。

类器官芯片因其高临床一致性特点有望减少模型与人体间的差异。例如肝脏、肾脏等实体器官模型，可以用于药物ADMET的评估；血脑屏障、肠屏障等屏障类模型可用于药物递送研究。

相比于传统的模式动物评价体系，类器官芯片因其人源成份、仿生结构等优势，可以有效解决动物模型所存在的种属差异问题。

以肿瘤类器官芯片为代表的疾病模型，可以用于药效评估。在体外验证阶段，相比单一类器官评价体系，类器官芯片能够构建肿瘤微环境、血管化等更仿生的模型，这就使得依赖ADCC、CDC效应的小分子/大分子药物、免疫抑制剂药物、抗血管生成类药物以及靶向CAF药物的评价成为可能，极大提高了模型适用范围。

而同基因工程鼠模型（GEMM）、细胞系/人源肿瘤异种移植模型(CDX/PDX)等体内药效评价模型相比，类器官芯片也可以依托自身成本、通量优势，为药物的体内药效学验证阶段进行更好的优化。同时两者可以有效结合，将类器官芯片模型移植到动物体内，再确保同一样本来源的前提下，开展体内药效学研究。

推动类器官芯片的标准化应用以加速药物研发进程

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峰客访谈：从行业发展的视角来看，目前类器官芯片技术在全球呈现怎样的研发现状？目前最为成熟的应用领域和体外模型是什么？还有哪些需要突破的难题？

艾晓妮：目前全球正在加速类器官芯片技术的研发，并且已经由技术验证发展至技术应用阶段。

从学术研究角度看，根据Pubmed的数据显示，相关研究的论文已由2016年的466篇增长至2020年的2132篇。从行业应用的角度看，由艾伯维、默克、诺华等20余家MNC药企共同成立的非营利组织IQ联盟（Innovation and Quality Consortium），正着力推动类器官芯片的标准化应用以加速药物研发进程。

像肝脏、肾脏、肺等生理模型，以及以肿瘤为代表的疾病模型属于较为成熟的应用领域。

类器官芯片未来发展的方向，我认为有两点：第一是实现多器官的串联，由器官水平提升到系统水平，这样可以更加真实模拟药物在人体内不同关联器官中的反应，获取更高价值的研究数据以便指导临床研究。第二点是如何建立体外和体内的关联体系，例如基于群体药代动力学模型和人工神经网络模型（ANN）预测体内血药浓度等。

大橡科技以市场为导向、差异化的研发策略

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峰客访谈：目前，大橡科技构建了哪些主要的类器官芯片类型？有哪些典型的合作案例？

艾晓妮：我们大橡科技目前构建的模型主要分为生理模型和疾病模型两大类。

生理模型包括血脑屏障、结肠、小肠、肾小管、肝脏以及肺支气管；以及基于这些生理模型，通过化学诱导、免疫学等方式诱发形成的疾病模型，例如肺纤维化模型。这类模型具有非常显著的表型特征，在药效评价中能够更加体现出差异化结果。

另一大疾病模型是肿瘤模型，我们构建的类器官芯片包括单一的肿瘤类器官模型，肿瘤-血脑屏障共培养模型，以及包括免疫微环境、间质微环境在内的肿瘤微环境模型。

我们同临床机构合作开展多项研究，以验证类器官芯片模型的临床一致性；同时也和许多创新药研发企业开展合作。

峰客访谈：根据公告，大橡科技“将着重推进类器官芯片技术迭代，针对癌症、神经退行性疾病、炎症性疾病等领域的创新药物研发提供高仿生、高通量的模型”。能否谈谈这一战略布局背后的考虑（比如病种的选择）以及目前的建设情况？

艾晓妮：大橡科技建立了一套以市场为导向、差异化的研发策略。

首先考虑的是未被满足的临床需求，像公告中提及的几类疾病在我国属于高患病率群体，严重影响我国国民健康；并且也是医药研发热门领域，具有丰富的研发管线。

其次是技术端的考量，我们的研发团队在上述领域中具有丰富的经验，并且已开展大量技术验证工作以确保技术的先进性和平台稳定性，希望通过类器官芯片为新药研发成功率带来质的飞跃，推动医药工业界产业升级，最终实现患者获益。

目前我们已经成功开发十余种适用于上述领域（癌症、神经退行性疾病、炎症性疾病等）的类器官芯片模型，并通过技术迭代优化模型的构建成本。

“FDA对类器官芯片在新药研发中的应用具有非常积极的态度”

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峰客访谈：当前，国际上的评审机构，比如美国FDA对于类器官芯片在新药研发中的应用的态度积极吗？有哪些类器官芯片技术应用于新药研发被监管机构认可的典型案例？

艾晓妮：FDA对类器官芯片在新药研发中的应用具有非常积极的态度，自2011年开始，以FDA、NIH为首的机构就批准了大量类器官芯片疾病模型构建项目并开展相应的药物测试研究。

今年初（2021年）FDA发布的《Advancing New Alternative Methodologies at FDA》白皮书，进一步肯定了对类器官芯片作用。例如之前FDA就只根据类器官芯片数据批准了一个囊性纤维化药物的适应症拓展。之前提到的Top级药企也已经向监管机构提交了许多相关的验证数据。

类器官芯片从临床早期、靶点研究与转化助力药物研发

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峰客访谈：近期CDE就《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则（征求意见稿）》公开征求意见，预示着我国创新药体系将从“模仿创新（me-too/me-better）”的阶段，逐步跨越到“原始创新（first-in-class）”阶段。作为创新药产业环节中的一员，您对此有何看法？

艾晓妮：我认为这是产业必然的发展趋势。首先要肯定的是，无论me-too/me-better还是FIC/BIC都是产业发展过程中不可或缺的阶段。我国医药产业相比欧美等国家起步较晚，新药研发属于高风险产业，因此在初期需要通过me-too/me-better这种微创新模式进行原始积累。

然而，随着产业竞争的加剧，就必须由模仿者转变为引领者，中国药企才能在全球化的竞争中脱颖而出，产业才能有长久的发展。

对于创新药产业，我认为类器官芯片可以从以下两个方向助力药物研发：首先从药物整体研发流程上看，新药研发最关键的投入仍然是临床阶段，为了降低失败风险同时本着对患者负责的角度，真实且充分的前期数据积累是必不可少的，因此在上临床之前需要开展大量探索性研究。

而就像我之前所讲，类器官芯片因其高临床一致性特点，将有效解决这一问题。同时我们也可以将临床早期阶段的部分研究转嫁到类器官芯片，开展Co-Clinical研究，实现“clinical trials-on-chips”，这将有助于企业优化临床入组标准、制定药物联用方案以及预测生物标记物，从而为临床测试提供假设。

其次，原始创新本质上是靶点的创新，然而当前国内创新药一个重要挑战就是靶点同质化现象严重，许多企业产品线高度重复，而这背后所反映的，是基础研究和转化能力有着巨大的差距。

我们希望通过以类器官芯片为基础的大规模生物样本库，联合科研单位、医药企业以及临床机构，在靶点研究与转化方面获得突破。（如有问题可联系小编微信：Sushi_moon，十分感谢。）