对话张丹院士，见证来恩生物如何让“First-in-Class” TCR-T细胞疗法获得FDA快速通道资格

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导读：近日，来恩生物医药有限公司(Lion TCR Pte Ltd，以下简称“来恩生物”)的一款“First-in-Class”细胞疗法LioCyx-M004，获得FDA授予的快速通道(Fast Track)资格,用于治疗原发性HBV相关的晚期肝细胞癌。该消息受到各方关注，医麦客《峰客访谈》栏目采访到前FDA评审专家张丹院士，为我们解读为何这款靶向乙肝表面抗原的TCR-T细胞疗法能在FDA的严格评审中脱颖而出？ 

张丹，俄罗斯工程院外籍院士，先后获得北京协和医科大学医学博士、美国哈佛大学公共卫生硕士和美国宾夕法尼亚大学沃顿商学院医疗管理硕士学位。现任中国医药创新促进会理事，创新研发服务专业委员会副主任委员。

张丹院士，曾任中国医药创新促进会药物研发专业委员会主任委员，美中生物医药科技协会(CBA)会长，美中药物专业协会(SAPA)执行董事，百华协会(Bayhelix)董事，国家“十三·五”重大新药创制计划责任专家,并参与国家药品监督管理局药审中心的技术指南制订和新药临床评审及药审人员培训工作，担任国际ICH E19 IFPMA专家委员会组长，NMPA ICH工作组专家。

FDA Fast Track：创新药的“筛选利器”和“加速器”

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正如我们所看到的，细胞疗法领域正在经历快速的科学创新和临床转化。药品监管机构必须积极应对这些产品背后的科学及医学的复杂性，以促进快速有效的药品开发。FDA作为细胞治疗领域领先的监管机构，在新药的审批标准上亦是非常严格。FDA建立了生物制品评估和研究中心(CBER)，用于监管人用生物制品的安全、有效及可及性，进而保护和促进公众健康。

一款创新药的平均研发周期超过10年。对企业来说，时间就是金钱，对患者来说，时间就是生命。因此，FDA为加速新药的开发和审批，也先后推出了加速审批(Accelerated Approval)、快速通道(Fast Track)、优先评审(Priority Review)以及“突破性疗法”(Breakthrough)等多种渠道，以缩短药品(尤其是未满足市场需求的药品)的审批时间。通过特批通道的新药可以更快地到达有需要的患者手中。

但张丹院士表示，FDA在细胞治疗领域的Fast Track批准率并不高。继2020年2款CAR-T疗法获批，2021年也只有2款CAR-T产品获批，1款TCR-T疗法获批，来恩生物的LioCyx-M004是唯一获批的TCR-T细胞治疗产品，用来治疗乙肝相关性肝癌。获得FDA的Fast Track认定需要具备多个因素，创新药物必须用于治疗严重疾病，满足未满足的临床需求，以及最重要的一点即创新药在疗效或安全性上是否表现出优于现有疗法的优势。

LioCyx-M004：临床表现出色，在Fast Track中破局取胜

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肝细胞癌(HCC)是原发性肝癌中最常见的一种，且呈现高死亡率，在中国，HBV感染是HCC的主要诱因，占90%左右。乙肝病毒相关肝细胞癌(HBV-HCC)患者全球每年新增42万，中国就有30万。传统疗法主要包括手术切除、肝移植、肝内局部治疗和系统性小分子药物治疗，辅之以核苷类药物进行抗病毒治疗。现有的治疗手段在提高患者生存期的作用上非常有限，大多数晚期肝细胞癌患者在接受治疗后，仍会出现短期复发、预后不良的情况。

尽管HCC的在研新药很多，由于其致病因素复杂，药品成效差，最终成功上市的药品也是屈指可数。目前上市的药品中，以PD-1/PD-L1抗体、激酶抑制剂为代表，也只能短暂延长患者的生存周期。针对晚期肝癌的治疗药物种类较少，药物的客观缓解率有限，不良反应较多，巨大的临床需求急需出现更高效、更有力的治疗手段。

LioCyx-M004早在临床Ⅰ期研究中就展现了良好的安全性和患者生存期的显著提升。这项研究在解放军总医院第五医学中心(原中国人民解放军第302医院)开展，王福生院士作为临床负责人，共入组8名患者，随访时间为47.9个月。研究结果显示，患者中位总生存期为33.08个月，有患者肝内肿瘤明显缩小，接近完全消失。除此之外，患者对于LioCyx-M004输注的耐受性良好，没有发生细胞因子释放综合征(CRS)，神经毒性(NT)或其他全身性免疫系统相关的不良反应。2名患者出现了自限性的肝脏炎性反应，且均得到了完全的控制。

晚期肝癌患者如不接受治疗，生存期将少于1年。用LioCyx-M004 TCR-T细胞治疗后，中位生存期达33.08个月，明显的延长了患者的生存时间。

2021年9月，LioCyx-M004已成为全球首个经FDA批准的TCR-T细胞疗法，用于HBV相关肝癌的Ⅰb/Ⅱ期临床试验。标志着FDA认可了来恩生物的临床前和早期临床数据，CMC及后续临床设计。来恩生物的LioCyx-M004基于其全球首创的设计，在实现HBV精准靶向治疗HCC的同时，通过天然的T细胞激活，避免了T细胞的过度激活和耗竭，降低了细胞因子风暴和神经毒性的发生率，并且通过多次回输确保了长期稳定的治疗效果。

除此以外，由于使用mRNA电转的生产工艺，来恩生物的TCR-T细胞疗法在成本上也更有竞争力。来恩生物的TCR-T细胞疗法可以实现一次生产，满足多次回输需求，极大的降低了生产成本，提高了药品的患者可及性。这也是FDA授予快速通道认证的一个考虑因素。去年FDA同样给予另一家结合mRNA技术的细胞治疗公司Carisma快速通道认定，认为这样的技术手段可以加快推动产品进展，降低成本，惠及更多患者。

获Fast Track与孤儿药双资格，LioCyx-M004有望早日上市

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张丹院士表示，此次获批Fast Track意味着LioCyx-M004作为创新药物，将有资格获得加速批准和优先审查。来恩生物可以更频繁地与FDA沟通以讨论LioCyx-M004的临床开发计划，并确保收集支持LioCyx-M004批准所需的适当数据。加速批准则意味着FDA允许来恩生物使用所谓的“替代终点”或者“中期终点”数据，来通过上市审批。

基于Fast Track允许申办者进行滚动审查，来恩生物将可以提交有关LioCyx-M004的生物许可申请(BLA)的部分资料来启动FDA审查,而不需要等待整个申请提交才能启动审查整个申请。如符合优先审查评定，FDA则会在6个月内对LioCyx-M004的上市申请做出最终判定，最终审批时间比标准程序缩短了4个月。

此前，FDA已授予LioCyx-M004孤儿药(ODD)资格，用于治疗成人乙肝病毒相关性肝癌。根据美国《孤儿药法案》，凡获得ODD资格认定的新药，可豁免其NDA/BLA的相关费用，并有机会获得7年市场独占权，并在医保报销范围内，获得更高的商业化价值。此外还将享有税费优惠、快速审批通道等一系列配套措施。

张丹院士提到，国内已有不少本土生物医药公司，秉承自主创新，推动其自主研发的创新型抗肿瘤药物走向FDA批准上市的成功。比如百济神州的BTK抑制剂泽布替尼，也曾获得FDA的ODD和Fast track双资格认证，并以突破性疗法的身份，凭借优异的临床Ⅱ期数据，得到FDA的BLA批准。泽布替尼也成为中国本土原研抗癌疗法首次获得FDA批准“零的突破”。

“纵观整个创新药从开发到上市的全过程，获得Fast Track和ODD双资格认定，将为来恩生物提供一条加快LioCyx-M004获得FDA监管批准及早日进入市场，用于肝癌患者治疗的途径，预计将节省1到3年的时间，很可能成为继百济神州之后的另一个借助Fast Track和ODD双资格认定快速上市的药品”，张丹院士表示。

国际多中心临床试验及监管，

将加速药品审批收获期的到来

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我们看到FDA为鼓励和加快创新药物研发和上市，已建立了一系列特批通道，但全球性的临床试验也始终作为美国批准创新药物安全性和有效性的重要信息参考。可以想象的是，未来药物的开发更可能会受益于建立一种新的全球治疗标准的更大统一性，通过优化重要试验的设计及加强国际监管机构之间的合作，有望让肿瘤患者更早地获得其他国家的产品。

来恩生物的LioCyx-M004正在开展国际多中心的Ib/II期临床研究，以评估LioCyx-M004作为单药或联合lenvatinib治疗复发或难治性乙肝相关肝癌的安全性和有效性。目前，该研究已获得FDA的-Ⅰb/Ⅱ期IND许可，来恩生物正计划向其它国家进行多项平行的IND提交。

来恩生物的总部位于新加坡，据张丹院士介绍，FDA肿瘤学卓越中心(OCE)已倡议了一项Project Orbis项目，旨在为国际合作伙伴之间同时提交和审查肿瘤学产品提供了一个框架，其中新加坡也作为同盟国之一。

相信凭借国际多中心临床试验的优势,加上FDA Orbis项目的多个国家同时审批优势，将为来恩生物潜在地缩短在不同国家/地区的后续监管批准。针对NMPA对于新靶点药物审批相对保守的现状，通过获得FDA的批准，也将更容易推动LioCyx-M004在NMPA的申报。这些连锁反应，意味着来恩生物将更快迎来药品上市后的收获期。

专注于从0到1的突破，

来恩生物未来可期

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据悉，来恩生物的First-in-Class针对HBV病毒靶点的TCR技术最初是从新加坡科技研究局(A*STAR)获得的全球独家商业授权，后续公司持续研发并获得了多项国际专利。目前，来恩生物已建成世界上最大的受专利保护的HBV特异性的TCR库，涵盖了约80%的全球患者人群，拥有广泛的HLA类型，尤其是覆盖了在HBV流行的亚洲地区常见的类型。其在新加坡建成的GMP细胞生产基地，也将为支持跨国全球临床试验和未来的商业化需求的T细胞产品的高质量生产提供坚实的基础。

与此同时，来恩生物围绕TCR-T技术，已分别建立了自体TCR-T细胞、增强型自体TCR-T细胞、异体TCR-NK细胞等技术发现平台，并开拓了不同靶点的丰富管线，用于治疗肝癌、胃癌、鼻咽癌等实体肿瘤。并基于TCR-抗体技术平台，来恩生物还设计了靶向HBV的双特异性分子，用于治疗慢性乙肝感染。

来恩生物龙头产品LioCyx-M004此次获FDA快速通道认定，预示着其有望成为全球首个靶向HBV相关性肝癌的TCR-T细胞疗法，也代表来恩生物已然成为肝癌细胞治疗领域的标杆企业。我们希望看到更多像来恩生物这样，始终专注于从0到1创新突破的生物公司，寻找独家特色的差异化创新，用真正意义的First-in-Class产品，以临床价值为导向，以为患者服务为中心，为攻克人类顽疾和满足巨大未被解决的临床需求而努力。