星奕昂创始人、董事长兼CEO王立群博士:"我想做飞跃式的创新，源头上的突破"|峰客创见
导读：2021年9月3日，Fate公司宣布FDA已批准其FT596产品的IND申请，这是一款现货型、多抗原靶向、iPSC来源的自然杀伤细胞(NK)候选产品，针对复发/难治性B细胞淋巴瘤患者已展示出积极的疗效。随着技术的发展及临床的不断发现，已有越来越多的NK细胞疗法获批了IND，国内也涌现出越来越多的创新药企投身此赛道。星奕昂(上海)生物科技有限公司(以下简称“星奕昂”)就是一家专注iPSC-CAR-NK通用型量产化现货免疫细胞产品的开发的新兴企业，近日，医麦客《峰客访谈》栏目采访了星奕昂的创始人、董事长兼首席执行官王立群博士，就实体瘤领域行业现状以及IPSC-CAR-NK的未来前景展开对话。
王立群，星奕昂(上海)生物科技有限公司创始人、董事长兼首席执行官。中国科学技术大学细胞生物学学士、美国马里兰大学巴尔的摩分校分子生物学博士以及辛辛那提萨维尔大学工商硕士，美国国立健康研究院(NIH)博士后。
复星凯特创始总裁兼首席执行官，在不到三年的时间里完成团队建设，GMP设施建设，中国首例CAR-T产品阿基仑赛注射液在中国的技术转移，注册临床，生产报批和上市申请 复星医药产业公司副总裁兼首席技术官，负责集团干细胞平台和产品线的建设 西比曼生物科技有限公司首席运营官，主持管理免疫细胞和干细胞两大平台的临床和生产 葛兰素史克中国研发中心资深总监和运营负责人 阿斯利康中国创新中心战略合作和项目管理总监 百时美史贵宝美国研发中心研发项目管理副总监 宝洁制药美国研发中心团队负责人和资深科学家
“我想做飞跃式的创新，
源头上的突破”
阿基仑赛注射液作为国内首款CAR-T产品成功上市，使得2021年成为中国CAR-T细胞的治疗元年。正是王立群博士对创新的大胆探索，加以全程精心的策划和运营，成就了这一里程碑的时刻。“再启征程，驶向星光”，王立群博士对于创新的热爱和坚持从未止步，从关于星奕昂公司的多个美丽解释便可看出。公司英文名为Neukio，意为华丽转身再战iPSC-CAR-NK赛道，公司将致力于研发出对肿瘤细胞具有像核武器那样的强大杀伤威力的新的免疫治疗药物。“星”意为冉冉升起的新星和“新”一代的细胞药物，“奕昂”音同英语IO(Immuno-Oncology肿瘤免疫)，表示公司专注于免疫肿瘤治疗的新药。也如王立群博士所说，在创新的道路上，他将带领公司永远保持初“心”，果敢坚“毅”，斗志“昂”扬。
通用细胞疗法是必然的研究趋势，然而任重道远
CAR-T产品的上市确实证明细胞成药性的路走通了，但所获适应症相对“小众”，而且自体CAR-T细胞的制备和治疗在临床应用中也存在很多挑战。患者本身的免疫系统本就遭到破坏，能够提供的达到改造标准的T细胞数量受限，且质量各不相同，“私人定制”导致高度个性化，导致工艺很难把控，且制备周期长，成本高，更无法实现规模化生产。因此，患者可及性极度受限，不同患者对CAR-T治疗的耐受力也存在很大差别，部分患者还会产生不同程度的神经毒性和细胞因子风暴(CRS)。
亦如王立群博士所说，自体CAR-T产品即便得到了很好的临床响应，不同批次的产品仍有出入，如果可以在细胞来源上做出改变，成本也会大大降低。于是，从健康人中取样并事先生产出具有通用“现货“潜能的多剂量产品，成为王立群博士转战选择的研发新方向。正如王立群博士所期望的，等患者需要使用时，这些产品可以像一般药品那样即拿即用，既方便成本又低。
通用型细胞是通过从健康供体中收集细胞或利用iPSC衍生细胞作为现货供应的产品来源，其允许更高的再现性，能够切实降低生产成本，作为理想目标已成为必然的研发趋势。我们已看到国内外不少细胞治疗的企业正通过不同的技术平台、基因编辑、靶点设计等手段，积极投身于通用细胞疗法这一新兴手段的研发中，国外如Cellectis、AllogeneTherapeutics、Sana Biotechnology等公司，国内也有亘喜生物的TruUCAR、科济药业的THANK-uCAR、北恒生物利用CRISPR/Cas9基因编辑技术开发的UCAR-T、博生吉的UCAR-γδT等。然而，想要真正突破这一新兴治疗手段较高的技术壁垒，仍有诸多巨大的挑战需要克服，如何突破异体排异的问题尤为重要。
于是，我们看到通用型CAR-T治疗产品从技术路线划分可分为两种，一种是通过基因敲除避免异体细胞引发的移植物抗宿主反应(GvHD)以及宿主对异体细胞产生的排异反应(HvG)；另一种则是采用NK细胞、γδT细胞以及DNT细胞等机体内天然不会引起移植排斥反应的免疫细胞。“许多企业已在基因敲除方面做出了许多努力，不可否认的是，基因敲除仍然存在随机性、效率问题、针对混合细胞群的原代细胞的脱靶问题及潜在的临床安全风险。因此，通用细胞疗法作为必然的研究趋势，这些技术局限有待进行有效的突破和解决，未来任重道远。”王立群博士语重心长的提到。
融合NK与iPSC的天然优势，iPSC-CAR-NK值得期待
据王立群博士介绍，基于本身具有生物学活性作用，NK细胞能对异体细胞进行广谱性的清除和杀伤，作为先天性的淋巴细胞，又是免疫系统中天然的第一道防线，不具有TCR的同时，也不受MHC的限制，因此不会攻击宿主，将其用于细胞疗法能够避免异体T细胞治疗常见的GvHD、HvG及CRS，能突破肿瘤微环境的影响，临床耐受性更好，可以说是集功效、安全性和通用性为一体的理想细胞疗法，因此比CAR-T细胞在针对实体肿瘤治疗方面更具研发潜力。与此同时，CAR-NK在规模化生产上也占据更多的优势，比通用型CAR-T细胞更容易制备，甚至可以进行多次回输，极大增加了细胞治疗的可及性。
据悉，NK细胞可以相对容易地从患者本身或健康供体的外周血中分离出来，但是外周血中的NK(PB-NK)数量较低，NK细胞需要在分离后进行扩增。除此以外，脐带血来源NK细胞(UCB-NK)、干细胞分化NK、NK细胞系等也可以作为CAR-NK的细胞来源。然而PB-NK和UCB-NK会受供体自然异质性的影响，NK细胞系中最常用的NK-92细胞则是肿瘤来源的。因此，开发标准化的CAR-NK治疗产品的一个潜在替代方案即是选用干细胞来源的NK细胞进行扩增，其中诱导多能干细胞(IPSC)或人类胚胎干细胞(hESC)已被证明可行且更可取，尤其IPSC来源NK细胞还能规避UCB-NK和hESC的伦理等风险，王立群博士提到。
近些年，iPSC已在再生医学方面展现了巨大的应用潜力，通过将其分化成不同的衍生细胞，已针对特定的适应症成功的解决了许多临床上未被解决的问题。王立群博士表示，iPSC作为单克隆细胞株，可以建立了一个同质的细胞库，避免了原代细胞引发的脱靶问题，同时可以更确切的追踪和判断基因导入和编辑情况，更可以根据完全满足我们要求的细胞进行建库，所谓的临床安全风险也会随之降低。如果将iPSC作为起始原料，往免疫细胞分化的方面进行研发及应用，将更像是传统药品，加上其本身还具备无限扩增的能力，可能会实现真正的量产化。
保障IPSC来源稳定和安全，
对建库至关重要
随着科学和技术的发展，我们看到国家对于各类新型技术和新型药物的监管也在与时俱进，积极鼓励创新的同时，也不断完善和加强监管的力度。对此，王立群博士认为，作为企业本身，应该正视国家的监管，除保持与监管机构积极良好的沟通，更应该明白企业自身的责任，才能更好的做好工艺开发和质量研究，从而能真正的降低风险，得到监管部门的认可和批准。
将iPSC-CAR-NK作为药品来开发，除了需要保证其符合药物的属性，细胞的来源及能否严格按照GMP标准进行追溯更是不容忽视的问题，包括做好知情同意方面都是对企业、临床机构及患者的重要保障，王立群博士总结道。
于是，我们看到星奕昂位于上海自贸壹号生命科技产业园的6000㎡的研发生产一体化中心已于2021年12月22日顺利落成启用，其中约1000㎡为早期发现实验室，GMP标准洁净区达2500㎡，涵盖工艺开发、细胞制备，灌装和QC检测功能区，相信这将可以满足星奕昂研发管线从研发到商业生产一体化的整个流程需求。
除此以外，王立群博士特别指出，iPSC作为干细胞，并作为临床级别的细胞来使用，企业还应该重点关注和维护iPSC的干性。尤其是建库的时候，需要充分考虑不同技术对细胞的感性的影响，不仅要在宏观分化方面进行检测，还需要通过干细胞相关标志物的检测进行鉴定。
CMC应该提前到与早期研发
齐头并进
众所周知，CMC (Chemistry, Manufacturing, Controls))作为整个药品研发的核心和机密，贯彻着一款药品从早期研究发现到后端临床试验到药品生产工艺、质量控制、药品特性和稳定性等及生产过程中用到的设备等全过程，直接关系到重要的风险因素和临床试验乃至药品上市的进展。
王立群博士认为，对于细胞药物来说，不应该等到产品有了比较好的IIT（investigator initiated trial，研究者发起的临床研究）结果后，再来对CMC进行验证，CMC更应该提前到与早期研发齐头并进。因为CMC从来都不是一个孤立的部分，而且对实验设计的每个环节都需要有TPP（Target Product Profile，新药产品特征）的概念。以iPSC-CAR-NK为例，CMC面临的巨大挑战首先是如何在干细胞水平实现NK活性分化的最大化，与此同时，对于未分化的部分，如何鉴定其成分和评估其潜在风险。
为了保障细胞的纯度，我们看到，目前已经出现了不少全封闭的自动化生产系统，对于通用细胞未来工厂的样子，王立群博士认为基于通用细胞整个生产工艺要比自体CAR-T更长，前者整体的自动化程度应该也需要高于后者。自动化的生产工艺也可以减少人为操作的误差，是对质量和产能的保障，同时可以降低生产成本，提高药品规模化生产及可及性。
拥有好的产品和优秀的团队，
办法总比困难多
众所周知，一款创新药从研发到上市需要经历漫长的过程，如何快速推动产品上市，并早日实现商业化也始终是与药企密不可分的话题，我们也看到王立群博士如何成功的将国内第一款CAR-T药物的推动上市。
如今作为星奕昂的CEO，王立群博士再战iPSC-CAR-NK新赛道，如何做出一款解决临床未满足的需求，让病患真正受益的好产品，是王立群博士认为企业发展的首要考虑问题，这也将是影响商业化的最关键起点。如果只是盲目的盯着市场，老想着要商业化，结果可能关键技术都没有突破，商业化也将成为空谈。当企业能够做出一款能够切实帮助到患者、解决临床未满足需求的优秀产品，则不能因为商业能力差，降低药品对患者的可及性。
因此，无论是保障产品成功研发还是在合适的阶段做好商业化，都离不开一支优秀的、有经验的团队。作为企业的领导者，必须要具有前瞻性，对公司有明确的战略定位，并能不断聚集志同道合和优势互补的各类人才。只有这样，通过团队协同性的努力，才能解决企业在不同发展阶段所面临的问题，王立群博士表示。
面对小分子药物、ADC、双特异性抗体，甚至体内产生CAR-T的新技术等越来越多的在实体瘤赛道中竞争，王立群博士眼中始终闪烁着坚毅的光芒。王立群博士满怀信心的说：“在实体瘤方面涌现出不同的治疗技术，正说明这个赛道的发展空间很大很广阔。不同的技术总会面临着不同的挑战，iPSC-CAR-NK尽管还处于初期阶段，但像Fate，century等公司已经开始尝试并取得了一些成绩。而且目前，国内尚无进入IND的iPSC来源的细胞治疗产品。在对实体瘤的研究积累中，我们已然熟悉其中的挑战，在这样的基础上即便在iPSC-CAR-NK的赛道上出现新的问题，我也相信办法总比困难多。”
星奕昂的速度向我们证明了一切，自2021年5月公司注册成立，7月便完成4000万美元的天使轮融资，9月研发实验室建成并投入使用，10月完成首个IPSC细胞株入库，12月研发生产一体化中心建成并启用。除此以外，星奕昂已分别与百奥赛图、序祯达、思拓凡、博雅辑因、美天旎等公司建立了战略性合作，并与赛默飞合作共同建立免疫细胞治疗药物创新工艺联合开发实验室。亦如王立群博士所坚信：“利用以往经验已对多个技术方案的成功率进行提前预判和验证，相信通过自主创新和全球合作，星奕昂有望进入NK先进行列，尽快推出产品，为患者造福。”