加科思首席生物官周文来：战略布局iPSC-NK细胞治疗背后的考量丨峰客创见
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导读：“传统CAR-T疗法由于'个人定制'，成本高昂，iPSC衍生的现货型细胞治疗产品有望把治疗费降低至10万元以下，提高患者可及性。”
前不久（2021年8月31日），加科思药业集团(1167.HK)宣布战略投资美国细胞疗法公司Hebecell，双方将在中国和全球市场共同开发新一代基于诱导多功能干细胞的自然杀伤细胞疗法(iPSC-NK)。
（与此同时，业内近期多起类似交易：9月14日，开发NK细胞疗法的再凌生物（Cytovia Therapeutics）完成4500万美元首轮融资。7月30日，由复星凯特前CEO王立群创立的星奕昂生物科技有限公司融资4000万美元，开发iPSC-CAR-NK疗法。6月14日，百济神州4500万美元投资iPSC-NK细胞疗法公司Shoreline，百济神州将牵头全球临床开发，Shoreline则负责临床生产。）
加科思在研项目围绕SHP2/RAS、I/O、RB、肿瘤代谢，c-MYC等五大肿瘤信号通路布局，在已被验证的信号通路上寻找未被开发成药的靶点。四个临床项目之外，目前有五个IND申报阶段的项目，以及三个临床前研究的项目及其他早期在研管线。
我们想了解加科思选择在小分子和抗体药之外，战略布局iPSC NK背后的战略考量是什么？
加科思首席生物官兼高级副总裁周文来博士
近日，医麦客《峰客访谈》采访到加科思首席生物官兼高级副总裁周文来博士，周文来博士负责加科思的药物发现，生物学和转化医学等相关工作，领导研发团队进行新项目的立项以及在研项目的规划管理和实施。
我们就战略布局iPSC-NK细胞治疗背后的缘由、未来的发展计划、iPSC-NK疗法的行业进展、Hebecell公司无饲养层细胞3D悬浮培养工艺等话题进行了一次对话。
扩充细胞疗法有助于加科思日后联合用药的临床探索
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峰客访谈：周文来博士您好，请问加科思布局细胞治疗管线的考量是什么？能否和我们分享双方达成这一合作的过程？
周文来：加科思一直关注有潜力满足临床需求的前沿疗法，这是布局细胞疗法最根本的原因。
我们关注到肿瘤治疗的前景越来越复杂，小分子、单抗、双抗等技术在部分癌肿上已经出现有效性瓶颈，未来需要在不同的作用机制之间进行联合用药的探索。目前很多企业在探索PD-1和小分子的联合疗法，PD-1是通过T细胞调节免疫机制，CAR-T也作用于T细胞，而NK细胞是T细胞之外的，主要杀伤肿瘤的免疫细胞。
iPSC-NK作为一种同种异体（现货型）的细胞疗法，无需从患者血液中分离，且无需等待制备，具有大规模工业化生产的潜力。将细胞疗法纳入加科思的整体布局，有助于我们日后联合用药的临床探索，这将很好的补充了我们现有管线。
加科思和HebeCell都是各自领域内的知名企业，双方的管理团队在业界都有优秀的过往履历，HebeCell的创始人卢世江博士（John Lu）有超过10年的肿瘤研究及20多年的干细胞研究和产品开发的经历，是十多项干细胞方面专利的发明人。双方有共同的使命与愿景，所以一拍即合，达成合作的过程非常顺畅。
图为加科思位于北京的新药研发中心
峰客访谈：双方具体将会如何展开合作？是商业合作还是研发合作？未来加科思会考虑持续扩充细胞治疗管线吗？
周文来：根据合作协议，加科思及其他投资机构以5300万美元投资HebeCell，HebeCell的团队全部在美国，为了帮助他们在中国地区开展业务。加科思董事长兼CEO王印祥博士将同时出任HebeCell董事长，以实现1+1大于2的效果。
HebeCell的在研项目现在处于临床前阶段，距离商业化还有一段时间，我们将依据开发情况，考虑扩大双方合作范围及合作方式。
在细胞治疗领域，我们持续关注NK细胞之外的其他作用机制，如果发现新的有潜力的技术，我们会考虑持续扩充细胞疗法管线，但目前没有明确的项目计划和时间安排。加科思始终在关注具有变革意义的突破性疗法，无论是细胞疗法、大分子、小分子或其他作用机制。
iPSC-NK细胞治疗的差异化优势
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峰客访谈：您看好iPSC衍生细胞疗法的发展前景吗？在您看来相比iPSC衍生的其他细胞疗法，比如iPSC-CAR-T疗法，iPSC-NK细胞治疗的差异化优势在哪里？
周文来：iPSC技术潜力巨大，除了肿瘤治疗，在眼科、神经退行性疾病、关节炎症以及心脏病领域都有治疗前景，在多个领域进入临床验证且有初步概念验证，随着定向分化技术发展，批量生产的可控度较高。
在iPSC-NK领域，目前只有Fate公司进入临床试验阶段，我们认为后续产业化能力将对该条赛道起决定性作用。
目前上市的CAR-T细胞疗法需要从患者自身的血液中分离淋巴细胞，必须在体外经过复杂的制备过程后再将被分离的细胞回输患者体内。由于细胞资源有限、制备时间长、生产成本高昂，导致自体CAR-T细胞疗法难以实现标准化生产。
NK细胞疗法已经是与T细胞疗法齐头并进的治疗板块。NK细胞没有MHC限制性，可以通过各种NK受体被激活杀伤肿瘤细胞，异体来源NK细胞移植不会诱发移植物抗宿主病（GvHD），也不会导致细胞因子风暴（CRS）。
iPSC-CAR-T疗法，需要依赖CAR激活T细胞杀伤肿瘤；而NK细胞除CAR依赖的激活途径，也存在非CAR依赖的肿瘤杀伤途径。T细胞有免疫原性的问题，NK没有免疫原性。另外，CAR-T目前主要作用于血液瘤，NK细胞有望作用于实体瘤。
峰客访谈：当前iPSC-NK细胞疗法呈现怎样一种研发行业现状？您关注到哪些令你印象深刻的研究进展？
周文来：这一领域相对前沿，全球有多家知名公司布局iPSC-NK管线，目前只有Fate Therapeutics的iPSC-NK进入临床阶段。Fate今年8月公布的FT516临床一期计量爬坡结果，数据显示了很好的有效性：11名患者中有8名response，6名complete response，这带给业界很多信心。
另有数据显示，目前已有8名患者接受了FT596的第二次给药，这有可能改善持久性。这项疗法耐受性良好，未达到毒性限制剂量、未发生异体细胞疗法常见的移植物抗宿主病（GvHD），结果与现货型CAR-T大体相当，表现可观，但成本可降低很多倍。
未来一年，这项技术的前景会逐渐清晰，另外联合用药，以及其他基因修饰也是值得关注的探索方向。
无饲养层细胞3D悬浮培养平台的产能优势
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峰客访谈：从生产工艺的视角来看，相比于传统的培养平台，Hebecell的无饲养层细胞3D悬浮培养平台有哪些迭代优势？
周文来：使用无饲养层细胞3D悬浮培养iPSC技术，生产通用的NK细胞，比传统2D方法更加高效。2D培养需要细胞贴壁培养，并且需要在贴壁的培养皿上提前做滋养层细胞（feeder）涂层，然后需要辐射后再接种iPSC细胞，程序相对繁琐。成本虽然比CAR-T成本低很多，也可做到现货型供货，但成本依然昂贵，还容易有feeder细胞污染。
所以，发展不需要滋养层细胞（feeder）涂层并且能够做到3D悬浮培养的诱导多能干细胞（iPSC）衍生的“现货型细胞”疗法成为未来的趋势，可以在GMP车间大量生产，像普通药品一样供货，更具有安全性，支持大规模生产用于肿瘤及其他疗法的iPSC-NK细胞，产业化能力更强。
3D培养的诱导多能干细胞（iPSC）可以比喻为一个“导弹”，可以在其上装上不同的“弹头”，比如可以把iPSC诱导分化成NK细胞，直接用于肿瘤的细胞治疗；也可以装上不同的“CAR”，攻击不同的肿瘤细胞或病毒；也可诱导分化为心肌细胞可用于治疗心脏性疾病，诱导分化为视网膜细胞可用于治疗视网膜黄斑，诱导分化为脑细胞可用于治疗帕金森症等等。
联合用药的基础和案例分享
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峰客访谈：在您看来两款候选药物能够联合用药的基础是什么？需要考虑哪些因素？是否有值得借鉴的案例可分享？
周文来：联合作用的基础在于两款候选药物通过互补的作用机制增强有效性，并且联合用药不会产生更多副作用。例如PD-1和仑伐替尼联用在晚期肝癌领域的肿瘤控制率超过90%，这是一个很好的案例。
加科思的在研管线中有很多做in-house combination的机会，例如业界普遍认为SHP2有潜力成为KRAS的最佳用药搭档，而加科思同时拥有自主研发的SHP2和KRAS。
KRAS抑制剂可以一致KRAS下游的信号通路，从而抑制肿瘤的生长，但是在这一过程中，会激活旁边的信号通路，产生耐药性。而和SHP2联用，可以解决耐药性的问题。
原因是，在肿瘤信号通路中，SHP2处于KRAS的上游，RTK的下游，通过作用于SHP2这一通路中的“交汇点”，从而调节KRAS，就好比从一条河流的上游拦截洪水，下游的问题会得到解决。加科思的在研项目中，还有诸多具有联用前景的药物。
峰客访谈：根据加科思的公告，随着与Hebecell的合作，加科思计划将同种异体（现货型）细胞疗法纳入总体布局，以探索与现有产品联合疗法的临床价值。是否方便透露加科思接下来基于现有产品与细胞治疗药物的联用策略？
周文来：加科思目前围绕五大肿瘤信号通路（I/O、RAS、MYC、RB、肿瘤代谢）布局了十多个项目，包括大分子和小分子。目前学术界的研究已经证实iPSC-NK细胞和免疫检查点抑制剂（ICP）具有联和用药的潜力。
我们有多个小分子抑制剂作用在ICP信号通路，包括SHP2、BET、KRAS等，I/O通过调节T细胞和巨噬细胞的功能达到杀伤肿瘤的作用，将来与NK细胞联用可以调控更多的免疫细胞，增加杀伤肿瘤细胞的功能，从而起到更好的治疗效果。
加科思研发管线图
“得国际市场份额者得天下”
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峰客访谈：加科思作为自主研发First-in-class小分子药物的第一梯队药企，如何看待当前细胞疗法的发展态势？
周文来：近几十年，细胞疗法取得了飞速的发展近年来，全球市场情报机构Fiormarkets报告预计2025年细胞治疗市场值将超过340亿美元。细胞疗法作为化疗药、靶向药、免疫疗法之后的又一种具有变革意义的作用机制。全球有许多不同类型的基于细胞的疗法正在被开发，仅针对癌症就有2000多种正在开发中。
目前国内外已有多款CAR-T产品获批上市，但传统的CAR-T疗法由于“个人定制”，所以成本高昂，在中国的治疗成本大约120万元，美国40-50万美元，所以患者可及性低，不可持续。
另外CAR-T不能批量生产，无法像普通药品一样做好质控。而iPSC衍生的现货型细胞可以在GMP车间大量生产，像普通药品一样供货，治疗费用有望降低至10万元以下，这会大大提高患者可及性。
峰客访谈：5款国产PD-1单抗、两款CAR-T细胞药物以及首款ADC药物在中国的获批上市逐渐开启了中国生物创新药的商业化道路。您认为中国生物创新药进入商业化将会对中国医药市场产生哪些影响？未来有可能重塑中国制药公司及药品品种格局吗？
周文来：进入商业化阶段后，企业不仅要关注后来扩大适应症的临床研发风险，也需要关注商业化的挑战。
是否会重塑格局：我们始终认为，对创新药企业而言，“得国际市场份额者得天下”，重塑中国制药公司格局的不是单个品种，而是企业把药物销往全球市场，获取全球市场份额的能力。