亘喜生物首席医学官 Dr. Sersch：创新永不止步，只为解开生命的桎梏丨峰客创见

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导读：“实际上，几年前我就成功地领导了一项多发性骨髓瘤的全球临床申报工作，顺利向FDA、EMA和其他地区的监管机构完成了递交，并在此后获得批准。”Martina在多发性骨髓瘤领域深耕多年，在她看来，目前没有什么治疗方法能像CAR-T疗法一样，在MM患者中展示出如此积极的疗效。

亘喜生物首席医学官Martina A. Sersch做客峰客访谈

上周五（2021年9月3日），中国第二款CAR-T产品获得NMPA批准上市的消息，不但再次让业界感受到了监管部门对于CAR-T疗法的积极态度，也再次增加了人们对于细胞疗法在癌症治疗领域的前景期望。除了国内两款针对淋巴瘤的获批产品之外，CAR-T疗法的潜力也已经在针对其他血液肿瘤的治疗中快速显现。

“使用CAR-T治疗多发性骨髓瘤患者的早期客观缓解率（ORR）达到了94.7%”这一亮眼数据来自专注于细胞与基因治疗的纳斯达克上市公司亘喜生物（Gracell Biotechnologies）旗下的BCMA/CD19双靶点CAR-T产品：GC012F。此前，亘喜生物已在多个国际顶尖学术大会上公布了GC012F治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（MM）的最新临床研究进展。

亘喜生物首席医学官Martina A. Sersch博士

一款优秀的候选药物，其临床开发策略的制定以及临床研究数据的分析对于验证其安全性和有效性具有重要意义。GC012F项目的临床试验由亘喜生物首席医学官Martina A. Sersch博士主导。近日，医麦客《峰客访谈》记者有幸邀约到Dr.Sersch，深入了解了正在推进中的GC012F项目，以及背后更多的故事与细节。

希望用自己深厚的临床经验帮助中国患者

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书桌上摆放着一本中文书；交谈中不经意间“秀”出几句流利的中文；热情地向我们介绍自己的微信中文名“玛蒂娜”——初次见面，我们感受到Martina对在中国工作和生活已经驾轻就熟。让我们感到好奇的是，是什么原因吸引到这名在美国和欧洲都有资深临床经验的专家选择亘喜生物，这家细胞与基因疗法领域的新锐企业。

“我一直向往来到中国工作，希望用自己在多家跨国药企中积累的临床经验帮助中国患者。对我而言，加入亘喜生物是一次独特的机遇，我不仅能够在中国支持亘喜生物的药物开发，更能在全球范围内扩展我们的创新疗法的覆盖面。”Martina对医麦客《峰客访谈》说，基于自己在生物医药领域的学术界和产业界25年的经验积累，希望自己能够为中国的医药创新提供一些个人的见解与支持。

在与Martina交谈的过程中我们了解到，她曾任安进医学执行总监，负责领导恶性血液肿瘤项目的早期和后期临床开发工作；她还曾在基因泰克/罗氏和辉瑞担任临床开发和医学事务领域的高管职位。加入亘喜之前，她同样也担任过其他细胞与基因疗法领域Biotech公司的首席医学官。

值得关注的是，Martina在多家跨国制药企业中成功完成了多项针对血液瘤和实体瘤的全球临床申报/获批，她对于在亘喜的工作同样踌躇满志。

GC012F：差异化设计，疗效与安全性俱佳

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亘喜生物官方资料显示：截至2021年1月12日，GC012F治疗MM的IIT研究共计入组19例患者，入组患者均符合经过多轮治疗后复发/难治的标准，且18例属于高危患者。

截至目前的数据，GC012F显示出良好的安全性与有效性。

入组患者的早期客观缓解率（ORR）达到94.7%，所有应答均显示获得了极佳的部分缓解（VGPR），甚至更好的疗效(sCR即严格意义上的完全缓解)；另外，在取得sCR或VGPR的患者中，100%的患者都被评估为微小残留病灶（MRD）阴性；安全性表现同样出色。

Martina介绍，GC012F的IIT临床试验研究设计亮点在于：

第一，入组患者绝大多数都是根据mSMART3.0指南定义的高危患者，曾接受过抗CD38达雷木单抗靶向疗法、PI以及IMiD等既往治疗；中位既往治疗线数为5次，这与其他CAR-T临床试验形成了差异。

第二，GC012F采用双CAR设计，BCMA靶向MM细胞，CD19靶向MM细胞与其祖细胞，由此带来了更好的疗效，并有望降低复发率；第三剂量组中的患者MRD- sCR高达100%。

第三，GC012F基于亘喜生物专有的FasTCAR技术平台开发，具备了次日生产完成的独特优势。

第四，未来，计划在全球范围内将GC012F覆盖到更早期的治疗线。

“实际上，几年前我就成功地领导了一项多发性骨髓瘤的全球临床申报工作，顺利向FDA、EMA和其他地区的监管机构完成了递交，并在此后获得批准。”Martina在多发性骨髓瘤领域深耕多年，在她看来，目前没有什么治疗方法能像CAR-T疗法一样，在MM患者中展示出如此积极的疗效。

“我们现在正站在一个激动人心的十字路口，有希望能够为多发性骨髓瘤患者带来颠覆性的治疗方案。亘喜正在开发的这项差异化的双靶向CAR-T疗法，有望在保障良好安全性的同时，能提高针对患者的疗效。”

当前，百时美施贵宝（BMS）/Bluebird bio的BCMA CAR-T细胞产品Abecma已经于2021年3月获得了美国FDA的上市批准，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）成年患者。

而根据Nature Reviews Drug Discovery期刊发表的《The clinical pipeline for cancer cell therapies》，截至2021年4月16日，全球有1164项在研CAR-T治疗产品，占据细胞治疗的主导地位。其中，CD19、BCMA是血液类癌症研究最多的靶点，有222个在研CD19-CAR-T；约70个在研BCMA-CAR-T。

亘喜生物的BCMA/CD19双靶点CAR-T产品差异化的竞争优势在哪？

对此，Martina也客观地认为：“多发性骨髓瘤是一个热度很高的治疗领域，但以过去几年ASCO和EHA等大型国际会议上公布的成果来看，我们仍然确信——对于治愈多发性骨髓瘤，医学界仍未找到最佳的解决方案。”

谈到亘喜生物的差异化优势，Martina陈述道：“单一靶向的CAR-T疗法虽然带来了可观的疗效和一定的持久性，但仍有患者在治疗后复发；高危群体和并发特殊疾病的亚组患者也仍然没有得到充分的临床获益。另外，与CAR-T疗法相比，双特异性抗体等新型疗法也还没有绝对的证据显示出更好的疗效。”

亘喜生物的BCMA/CD19双靶点自体CAR-T疗法有别于目前正在临床开发的其他药物。原理就在于BCMA普遍表达于恶性浆细胞上；而CD19则在多发性骨髓瘤细胞及其祖细胞上均有表达。临床前研究表明，BCMA/CD19双靶点CAR-T可以更有效地清除多发性骨髓瘤克隆形成的细胞，减少复发。

“有了这一新思路，相信我们可以提供快速、深入和持久的治疗效果，并为多发性骨髓瘤患者提供可控的安全性，改善他们的生存状态。”Martina补充。

CAR-T产业的主要瓶颈与亘喜生物的应对策略

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Martina谈到：“生产制备和副作用是当前CAR-T细胞治疗行业亟待突破的两大瓶颈。”

由于当前常规自体CAR-T产品制备的周期长，而很多癌症患者因为疾病进展，并没有足够的时间能等到CAR-T产品为他们提供帮助，令人嘘唏。

从时间上看，CAR-T细胞制备行业标准为2到6周，这不适用于肿瘤进展迅速的患者；而长周期的制备流程也往往会降低CAR-T细胞在存活、扩增、分化、归巢和肿瘤杀伤等方面的能力。

从质量控制角度而言，常规CAR-T生产过程还会伴随步骤多、时间长、交叉污染等风险。

总体而言，由于传统CAR-T产品受制于生产成本高、难以规模化生产、患者住院时间延长等问题，最终导致实际应用时价格昂贵且可及性有限。

面对这一行业共同面对的难题，亘喜生物凭借专有的FasTCAR技术平台，针对性提升了制备速度，强化T细胞适应性，并显著降低了成本。

从制备周期来看，FasTCAR技术平台能够实现次日完成CAR-T细胞的生产；得益于生产时间的缩短（缩短激活期，且无体外扩增阶段），T细胞受损程度相应减少。

从质控和成本上看，FasTCAR平台全封闭式的生产设计能够降低交叉污染风险、提高操作一致性。由于可扩展性高（单一空间可同时处理多个样本），也有望进一步节省医疗卫生系统开支。

“亘喜生物的FasTCAR平台使我们能更及时地为患者提供治疗，并有望减少患者住院的时间及经济负担；此外，更设身处地从患者角度思考，显著缩短的制备时间能最大化地减轻患者全家因焦急等待而产生的煎熬感，这从医学伦理方面看，也是有着积极意义的。”

另外，通用型CAR-T产品也是降低治疗成本，提高患者药物可及性的一种技术路线。TruUCAR是亘喜生物另一大用于生成高质量同种异体CAR-T疗法的专有平台。该平台能使用来自无需人类白细胞抗原（HLA）匹配的健康供者的T细胞，并以较低成本大规模生产“通用型”产品。

如何解决CAR-T的副作用问题？

Martina认为，细胞因子释放综合征（CRS）是CAR-T治疗最需要关心的副作用问题，但是CRS可以被管理，当前临床应用层面已经相应制定了管理CRS的指南，具有很好的指导意义。

Martina同样辩证地看待CRS的存在：“每种CAR-T都有不同的安全性表现，所以CRS也可能截然不同，我们的目标是将CAR-T疗法中的CRS控制在低等级范围。事实上，CRS是伴随CAR-T药物起效过程中天然存在的反应，但我们能通过产品设计等方面做到妥善的控制与应对。”

“科学没有边界，创新永不止步”

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与多数中国的生物医药人一样，2021年7月国家药品监督管理局药品审评中心组织发布的《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则（征求意见稿）》同样引起了Martina的关注。

在她的理念中，药物/疗法的创新本身就是旨在解决巨大的、未满足的临床需求，在不同的治疗领域为患者带来最大的临床获益。这一政策变化将有助于重塑中国生物医药领域的创新环境，更好地鼓励和授权真正的创新者为患者提供有价值的新型疗法。

基于让更多癌症患者受益的创业起点，自成立以来，亘喜一直致力于解决行业面临的重大挑战和未满足的医疗需求。其管线中的候选产品在筛选、设计、开发的过程中，打造了差异化的优势，也在临床试验中不断取得具积极的结果。

谈到对于创新的理解，Martina认为：“对于中国生物医药产业的长期可持续发展，源头创新才是首要驱动力，也是我们真正应该努力的方向。如何不断开拓新的路径，创造真正新型的药物组合，切实惠及患者，而不是按图索骥，亦步亦趋地‘模仿创新’，是当下非常值得大家思考的问题。

我为能在亘喜生物工作感到荣幸，这家公司具有高度的创新性，能够以新颖的理念为患者提供优秀的治疗方案，相信未来，这些成果也将很快从中国本土延伸到更广泛的全球市场。”

攻克癌症，是人类正不断为之奋斗的目标。当我们回首20多年前，多少不治之症曾快速夺去生命，让医生束手无策。而如今随着CAR-T疗法以及更多新型药物的出现，我们的临床诊疗发展已取得了巨大的进步。

“但这还远不是终点，因为科学没有边界，创新永不止步，直至有一天，让疾病不再成为生命的桎梏。”