专访智源信使副总裁黄卫红：深度解析mRNA疫苗药物研发现状、递送策略、AI辅助丨峰客创见
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导读：本文，智源信使副总裁黄卫红博士，对基于mRNA技术的疫苗和药物的研发现状，递送策略和难点，智源信使的ASO及LNP递送技术平台进行了深度解析。
mRNA疫苗在新冠疫情出圈后，基于mRNA开发新疗法更加受到关注，包括mRNA传染病疫苗、肿瘤免疫疗法（癌症疫苗）、治疗性蛋白质替代疗法和遗传疾病治疗等。
基于mRNA技术的新冠疫苗广泛使用。目前，全球范围内已有2种mRNA疫苗获得FDA的EUA（紧急使用授权），分别是由德国BioNTech、辉瑞和复星医药共同研发的BNT162b2（有效率95%）以及美国Moderna公司研发的mRNA-1273（有效率94.1%）。
在国内，由沃森生物、苏州艾博生物、军事科学院军事医学研究院共同研制的mRNA新冠疫苗ARCoV将于5月30日起在墨西哥开始III期试验；斯微生物的新冠mRNA疫苗也进入了I期临床试验。
智源信使专注肿瘤、传染病、慢性病及罕⻅病领域的mRNA解决⽅案；由曾参与创造了生物科技领域史上最大IPO融资案例的，Moderna公司的天使孵化到上市的运营全过程，积累丰富的⽣物医药初创企业操盘和国际化公司运营经验的童浩萱博士创办。
黄卫红博士
智源信使副总裁
智源信使技术与研发管线储备丰富，并已进⼊临床前期研究，近日，医麦客《峰客访谈》有幸采访到了智源信使副总裁黄卫红博士，对基于mRNA技术的疫苗和药物的研发现状，递送策略和难点，智源信使的ASO及LNP递送技术平台等多个问题进行了采访，以下是访谈内容的整理。
创制mRNA疫苗和药物，为解决ASO和LNP递送系统中的问题共同进行分析和研究
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峰客访谈：黄博士您好，能否谈谈您的研究背景和经验？
黄卫红：我是毕业于华中农业大学生物技术专业的1994届本科生，随后进入生物化学与分子生物学专业学习获得硕士学位，进一步于中国科学院遗传与发育生物学研究所学习获得发育生物学博士学位。我的教育经历，让我有机会学习到生物学的各个方面的知识，为我后期在生物医学领域的探索打下了良好的基础。
我先后在国家南方农药创制中心湖南基地从事杀草剂的筛选；在重庆科润生物医药研发有限公司的前身，重庆雨水集团生物医药研究所，参与已经上市的1类新药重组白介素-11衍生物的研发和申报；在美国明尼苏达大学医学院进行干细胞的分析，对细胞重编程分子机制进行了深入的研究；在中国科学院遗传与发育生物学研究所分子发育生物学国家重点实验室进行了体细胞去分化、再生机理、辅助生殖的安全性等的研究。
我的这些在不同学科中学习和在不同类别的单位中工作的经历，为我建立对解决实际问题时的多角度思维模式十分有帮助。特别是现在与著名的mRNA疫苗专家童浩萱博士和团队成员一同创制mRNA疫苗和药物，以及为解决ASO和LNP递送系统中的问题共同进行分析和研究，使我获益匪浅。
“相对于mRNA疫苗的蓬勃气象，mRNA药物要低调一点”
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峰客访谈：mRNA技术在疫苗和药物研发上的现状以及挑战是什么？
黄卫红：在Moderna公司第一个推出新冠病毒mRNA疫苗后，mRNA疫苗和药物研发呈现出蓬勃的生机。国际上，Moderna公司乘胜追击，推出了一系列的新的mRNA疫苗。其中包括几十年来都没有获得成功的HIV疫苗，这体现了mRNA疫苗的独特优势。
而从其获得的充足的资本的资助的情况来看，mRNA疫苗的前景被大量的投资者看好，这是关于对mRNA疫苗的持反面看法的人的最好的回击。同时，Moderna公司也推出了mRNA疫苗来防治癌症。这一标志性的公司的方向代表了mRNA疫苗的发展方向。
图片来源：https://www.modernatx.com/pipeline
国内也相应地新成立了一系列的mRNA疫苗生产企业，包括有艾博，斯微，丽凡达等公司，在新冠mRNA疫苗上推出了很多很好的产品，大部分还在临床阶段，但是到了年底和明年，将可见百花齐放的繁荣景象。
相对于mRNA疫苗的蓬勃气象，mRNA药物要低调一点，现在还没有特别耀眼的明星产品。
现在看来，mRNA疫苗和药物是否能够切实地在癌症，HIV、TB、AD、PD等老百姓切实感到痛苦的疑难杂症上，超越传统的药和疗法，高效地治病救人，还不得知；理论上可行的mRNA疫苗和药物，是否真的能够通过一个个成功的实际的治疗案例来获得声誉和证明，是目前mRNA疫苗和药物的最大挑战。
mRNA的递送策略及难点
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峰客访谈：mRNA有哪些递送策略？目前需要突破哪些递送的难点？
黄卫红：mRNA进入体内后，需要逃避核酸酶的降解、免疫系统的攻击等多重障碍后，才能到达细胞内表达，从而起到相应的药效。因此，mRNA如何递送是一个需要解决的难题。
mRNA本身带有大量的负电荷，是较强的极性分子，不能自行穿过细胞膜，容易代谢到尿液中；很自然的，把mRNA包裹起来，打包送到细胞内，是人们首先想到的办法。
在实践中，纳米脂质体（LNP,Lipid nanoparticles）、多肽纳米粒子和半乳糖胺配体（GalNac）等是常用的包埋物，与mRNA形成纳米尺度的颗粒状多聚体很容易就进入到细胞内。
其中，LNP最开始时是为基因治疗而开发的递送DNA的物质，包含有可离子化的脂质体、聚乙二醇和胆固醇等，后期才应用到mRNA的递送中；比较成熟的LNP系统有Arbutus的DLin-MC3-DMA和Alnylam公司的DLin-DMA等，其中前者以5000万美元转让专利给了Moderna公司。
而Moderna公司的抗新冠病毒疫苗正是基于这一LNP系统，其由mRNA分子，mRNA-1273，与LNP共同构成，形成了一个稳定的递送和表达体系，在全世界大量使用，有效地阻止了新冠病毒的传播。
从实践来看，LNP作为mRNA的递送系统是最佳的。但是，正于著名的LNP专家童浩萱博士所说的，LNP的递送效率和毒性，还需要更多的研究和改善，是当前LNP递送系统的主要痛点。
肿瘤免疫治疗以及基于mRNA的肿瘤治疗策略
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峰客访谈：您能分享一下目前肿瘤免疫治疗领域一些主要的治疗策略吗？基于mRNA的策略有什么特点和优势？
黄卫红：肿瘤免疫治疗的方法主要包括有免疫检查点调控因子，联合免疫疗法，过继性T细胞疗法和疫苗。
在分子层面上，可通过单克隆抗体来阻断PD-1、PD-L1、和CTLA-4等分子的信号通路，从而消除癌细胞对免疫应答的抵抗；或者通过药剂与单克隆抗体阻断来增强和扩展免疫系统对肿瘤的杀伤；
同时，可以通过分离出患者体内的肿瘤特异性T细胞，并在体外扩增后导入患者体内来增强患者对肿瘤的抑制；
最后就是通过导入针对肿瘤细胞上携带的抗原的疫苗，刺激患者对肿瘤的特异性T细胞应答。
但是由于癌症是高度分化的，且变异很大，导致不同的癌症细胞的表面抗原是不同的，因此免疫治疗时，某一种单克隆抗体或者药剂往往只对某一种肿瘤有效，而对其他的肿瘤无显著的疗效。
所以，在肿瘤治疗中，如何多靶点地针对不同的肿瘤均有效的方法并没有建立起来；而基于mRNA的疫苗和药物，基于mRNA的序列可灵活设计，就可能实现这一点。另一方面，结合已经成功的免疫治疗的经验，可以针对性的设计mRNA疫苗和药物，可能快速找到抗肿瘤的靶位点和治疗方法。两者结合起来，取长补短，将有可能革新肿瘤治疗的被动面貌。
“在传染病预防和治疗领域，mRNA技术的发展前景是巨大的”
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峰客访谈：在传染病预防领域，mRNA技术的发展前景有多大？与传统的疫苗相比较，有哪些颠覆性意义？
黄卫红：传染病根据其病因，大致可以分为病毒介导的传染病和细菌介导的传染病。对于前者（病毒介导的传染病），mRNA技术已经证明其无限的前景。短短几个月的时间，Moderna公司辉瑞公司就针对COVID-19病毒开发出了疫苗（mRNA疫苗）。这在传统的疫苗研发和生产观念中基本是不可能的事情。
另外一个例子就是针对艾滋病病毒的疫苗研发，几十年过去了传统的疫苗技术一直没有获得高效价的HIV病毒疫苗；而Moderna公司利用其在研发出COVID-19病毒mRNA疫苗中的成功经验，也是几个月的时间内顺利地开发出HIV疫苗，现在已经进入临床前动物实验。
由此可见，在传染病预防和治疗领域，mRNA技术的发展前景是巨大的。
这些颠覆性的现象表明，mRNA技术将对传统的疫苗研发和生产的格局产生重大影响；未来mRNA技术将重塑疫苗研发和生产的面貌，极大地推动社会发展的改善人民的健康状况。
智源信使专注肿瘤、传染病、慢性病及罕⻅病领域的mRNA解决⽅案
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峰客访谈：智源信使专注肿瘤、传染病、慢性病及罕⻅病领域的mRNA解决⽅案，目前有哪些研发进展？
黄卫红：智源信使在管线和建设LNP文库上有相当快的研发进展，体现在扩展了原有的四个大类的研发管线的内涵和拓宽了LNP研发的思路。
在原有的传染病研发上，我们已经将一些分子机理较清楚的灭活疫苗升级为mRNA疫苗如流感病毒疫苗，同时针对COVID-19病毒的变异种设计了相应的mRNA疫苗；
而在肿瘤防治上，我们在肺癌、直肠癌和肝癌上设计了相应的mRNA疫苗，对靶点进行了设计和小规模的动物实验验证，初步获得了不错的药效；
在罕见病上，针对巨细胞病毒，我们设计了针对血管内皮细胞和淋巴细胞的多靶点mRNA疫苗，并开展了相应的动物实验，相关的分子和生化的基础研究还在进行当中；
在慢性病上，针对过敏型哮喘、老年痴呆（AD）和帕金森症（PD），我们设计了不同的多靶点mRNA药物，开展了一定的动物实验，获得了一些十分有价值的结果。
智源信使ASO和LNP递送技术平台极大加速mRNA疫苗和药物研发进程
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峰客访谈：正如您提到的mRNA如何递送是一个需要解决的难题，ASO及LNP递送技术平台是智源信使目前应用的主要技术平台，这两种技术平台在加速mRNA疫苗和药物研发上的积极力量体现在哪里？
黄卫红：公司在ASO和LNP递送技术平台上，也是在进一步的完善中。
ASO递送系统的优势在于其能够穿越血脑屏障，可以对脑部的一些疾病进行干预，但是其在分子稳定上较差，容易在体内降解；新的配体的研发大幅提高了ASO递送系统的稳定性，对我们开发基于小核酸的药物将产生重大的作用。
同时，我们团队正对LNP递送技术平台进行升级，在已有的LNP库中筛选到了一定数量的优质LNP，动物实验中发现显著地提高了其对部分的mRNA的递送效率。
简而言之，技术平台的改进对于现有的智源信使的产品库的筛选和新设计的mRNA疫苗和药物将起到极大的加速作用。
“AI辅助的mRNA技术是未来的方向”
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峰客访谈：您认为AI技术将如何推动、提高mRNA药物的研发效率？
黄卫红：由于一种类型的LNP一般只是与一个特定序列和长度的mRNA结合，因此如何将LNP与目标的mRNA匹配是mRNA技术的难点。Moderna公司率先实现了将人工智能（AI）与自动化结合来寻找这种合适的匹配，极大地优化了流程和快速地制造出了mRNA新冠疫苗。
据初步估算，一般人工需要数月才能找到勉强合适的匹配，而AI和自动化的匹配只需要短短几天的时间；AI辅助的mRNA技术是未来的方向。
这方面，智源信使也是早早布局，已经和自动化和AI领域的专家合作，创立了自身独立的AI自动化匹配工作模式；为将来的多管线开发创制mRNA新疫苗和新药打下了坚实的基础。
与此同时，为了加快新药研发（IND），智源信使利用国内丰富的定制研发生产（CDMO）资源，与国内的试剂生产厂家、动物实验公司和临床试验辅助公司等签订了合作协议；从而，在IND上，发展势头很好，我们现在同时在管线上的mRNA疫苗和药物已经达到了26个；年底还将增加5到8个新品种。智源信使将坚持践行这一模式，努力在IND上跑赢同行的制药企业。
“mRNA疫苗和药物将是药物发展历史上的里程碑”
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峰客访谈：对于未来5-10年，核酸药物领域会迎来爆发期，并与小分子、抗体三足鼎立这一观点您如何理解？
黄卫红：由于在漫长的人类历史中，为了对抗疾病人们一直在自然界寻找药物和提炼有效成分，积累了丰富的小分子药物；在未来通过人工智能辅助的合成生物学的发展，新的小分子药物会不断涌现，依然会发挥其快速和高效的特点为人类的健康出力。而抗体药物具有极高的靶向性，副作用小，对人类的某些疾病的治疗做出了杰出贡献。
但是，人们在实践中也发现，在一些疾病的防治中，前两者都没有好的疗效，如HIV的治疗，COVID-19病毒的治疗等。当COVID-19病毒大流行时，不管是小分子药物还是抗体药物，都束手无策时，mRNA疫苗横空出世，成功地控制住了该病毒。
难怪人们惊呼，mRNA疫苗和药物将是药物发展历史上的里程碑，能够彻底地颠覆前两者构成的传统药物发展的格局。
如果说小分子、抗体、核酸药物真的构成了三足鼎立的状况，那小分子药物在短期内依然会保持其“最粗的腿”的位置，抗体药物现在还可以是“第二大的腿”，但是核酸药物将很快超越抗体药物成为“第二大的腿”，其中的原因在于核酸药物具有研发周期短、多靶点和应用前景宽的特点。
十分专业的研发科学家还是较少，这一领域的商业人才储蓄丰富
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峰客访谈：您如何理解创新？作为中国创新药的深度参与者，您对当下的政策、人才、技术等有哪些感知？您有哪些期待？
黄卫红：创新往往是在原有基础上的完善或者建立在一定基础知识上的全新制作；有一种说法是，创新的过程就是混合的过程，把不同的知识、意识和思想归纳和整理出来再混合起来，我觉得都是对的。
在中国创新药的研制中，我深切地感受到在政策上，国家越来越重视这一领域，提供了十分优越的支持，但是在不同区域和不同的地方，如自贸区和地方科技园，政策差异太大了，在一定程度上不利于边远地区和低资源区域的创新药研制。
人才上，我感到十分专业的研发科学家还是较少，可能与医药创新过程中的高强度、低容错率、高风险和易失业等有关；而商业人才在这一领域却有十分充沛的储蓄，是我国创新药研制的重要推手。
在技术上，我感到咱们国内的创新药中原创性的产品较少，国际知名度不高；这需要结合基础研究，积极地开发出新技术和新思路；也需要在扎实的原创性的基础研究上结合产业的支援，制出更多的高质量创新药；我们需要有这样的理念：只有创新的产品才是最具有生存率、盈利性和竞争力的。
我期待社会能够发展为学习型的社会，人人好学，人人尊重知识，人人尊重真才实学的人；我也期待在大学和科研院所的科学家能够更加勇敢地创新，并将科学研究的知识专利化、产业化和商品化；我也期待国际社会能够完善知识产权上的法制化，更加和谐地互相分享创新药的基础研究知识和经验，进一步地合作，实现共赢。