优卡迪生物创始人兼首席执行官俞磊博士：以临床价值为导向，赋予CAR-T更多可能性 |【峰客访谈】
导读：2021年中国两款CAR-T产品获批上市，正式开启了我国细胞治疗商业化的元年。复星凯特和药明巨诺率先打通了商业化路径，但整个生物医药行业仍有很长的路要走。据数据显示2020年中国新发癌症457万人，预计2022新增数量将达到482万人，巨大的临床需求仍未被满足。同时，在临床需求、政策优惠、患者负担能力提高等多因素共同推动下，2025年中国CAR-T市场预计将增长到11.5亿美元。在巨大的机遇与挑战下，如何成功走出商业化之路，共同做大细胞免疫疗法的“蛋糕”，仍需要中国生物医药企业一起探索……
近期，在医麦客举办的以“蓄力前行，助航新生”为主题的2021 CSGCT基因与细胞治疗医学峰会——圆桌会议上，七位生物医药公司重要代表围绕“细胞治疗产品成功商业化的核心要素”展开对话，上海优卡迪生物CEO俞磊博士受邀参加了本次会议并接受了会后的采访。
俞磊博士，优卡迪创始人兼首席执行官，华东师范大学紫江学者，生物医学工程与技术研究所所长，上海药学委员会会员，中国研究型学会细胞治疗专业委员会会员。师从“基因治疗”之父Theodore Friedman博士，在基因与细胞治疗上造诣深厚。2000年在美国加州圣地亚哥创建了NDT公司，出任副总裁。2012年底回国，致力于细胞免疫治疗技术的深化、转化、和临床治疗，专注于基因治疗、细胞免疫治疗和其它干细胞治疗的研究和产业化。
拓宽适应症，急患者之需而行
俞磊博士表示：“CAR-T免疫细胞疗法在血液瘤上已表现出非常好的态势尤其是在白血病和淋巴瘤上。从免疫学的角度来看，肿瘤的发生很大程度上是由于免疫功能缺失或不足，也是功能失调的一种表现，所以用免疫治疗正是‘治本’的疗法。”
据俞磊博士介绍，随着现代医药科技的发展，对疾病分析的越来越多，我们发现绝大部分的疾病都和免疫有关，而CAR-T现阶段的应用仍然局限于血液瘤中的个别适应症。实体瘤以及其他免疫类型的疾病都是CAR-T免疫治疗发力的方向。可以说CAR-T治疗肿瘤只是免疫治疗的一个“例子”，这项技术才刚刚开始，在未来CAR-T所针对的适应症将会更加广阔也会涉及到其他的非肿瘤疾病。
CAR-T疗法在治疗血液肿瘤上取得亮眼成果的同时也使得该赛道竞争逐渐白热化。扎堆现象加之国内该领域近乎空白的商业化经验，促使生物医药企业需要从产品研究、开发、注册、临床试验、上市的整个链条架构商业化价值的转化路径，及早进行商业化布局。对此，俞磊博士认为：“细胞治疗产品成功商业化的核心要素之一是满足临床需求，一款新药从研发立项到成功商业化的过程中，都要以临床价值为导向。急患者之需而行，着力解决临床痛点，挖掘新的临床价值，这样才能避免同质化竞争。于企业而言，这就需要在CAR-T技术上不断创新，在CAR-T适应症的选择上有所突破。”
众所周知，细胞因子释放综合征(CRS)及CAR-T相关脑病综合征(CRES)是CAR-T临床治疗常见的不良事件，也是CAR-T疗法在安全性上的痛点。一直以来，因无法有效解决在CAR-T治疗过程中引起的中枢神经系统安全性问题，而使得国内外的CAR-T临床项目都将中枢神经系统白血病(CNS-L)作为排除入组的禁忌症。目前我国白血病发病率约为3/10万，CNS-L作为白血病的一种常见并发症，可见于白血病病程的任何阶段，然而由于治疗CAR-T疗法副作用的IL-6受体的封闭抗体无法透过血脑屏障，使得CAR-T在中枢神经系统浸润患者中的临床应用受到极大限制，成为一大临床痛点。
基于此，优卡迪向CAR-T禁区发起了挑战，自主研发了国际上首个针对CNS-L的CAR-T 2.0技术系列产品——ssCART-19。针对CAR-T介导的CRS的发生和发展机制，创新性地将RNA干扰技术与CAR-T技术结合，针对人IL-6基因的3′非翻译区设计了不同的短发夹RNA（shRNA）序列，并将其插入CAR载体中，使得改造后的CAR-T细胞不仅可以表达靶向CD19的单链抗体序列，而且还可以沉默CAR-T细胞中IL-6因子的表达，从而降低CRS/CRES的发生，在不影响疗效的基础上，具有更高的临床安全性。
在已完成的3例CNS-L患者临床试验中，ssCART-19表现出了较好的临床安全性和有效性。试验中，在患者的脑脊液中均可以监测到大量的ssCART-19细胞，经过治疗后，患者颅内白血病细胞转阴，微小残留病灶(MRD)下降，达到完全缓解状态。在此过程中细胞因子释放综合征(CRS)等级均为1级，且未观察到严重的免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)。而在其他已开展的脑白适应症临床研究中，均没有产生任何严重的中枢神经系统的副作用。
不仅如此，在优卡迪与湘雅三医院合作使用ssCART-19产品治疗高危急性淋巴细胞白血病儿童的临床案例中，ssCART-19产品不但有效治疗脑白，使患儿在接受输注2周后得到了完全缓解，且整个过程的风险一直处于可控状态下。俞磊博士透露该产品即将完成临床I期试验，预计今年进入临床II期阶段。
布局实体瘤，以解决患者需求为己任
俞磊博士表示：“血液瘤仅占肿瘤的10%左右，而占比高达90%的实体瘤将是CAR-T疗法发展的一个趋势性方向。不像小分子药或者抗体药，CAR-T具有很大的修饰和改进空间，我们可以根据临床需求来改造它适应不同类型的肿瘤。在针对实体瘤的管线布局上，我们也是以临床刚需为首要考虑因素。”
基于此，优卡迪布局了针对胰腺癌、肺癌、肝癌、乳腺癌的CAR-T产品。考虑到实体瘤抗原异质性较高，优卡迪设计了双靶CAR结构来解决抗原异质性和抗原丢失的问题，采用HER2和MUC1双靶点联合治疗乳腺癌，利用HER2和IL-13 Rα2双靶点联合治疗胶质瘤。
俞磊博士坦言：“产品的设计与研发有无数种方式，但最终都要回归到临床中去检验，让患者受益才是产品真正价值所在，所有一开始便以临床需求为价值导向就已经在为商业化做了铺垫。”
坚持临床导向，差异化创新才能走的更远
不难发现，俞磊博士坚持的“以临床价值为导向”的初心与2021年CDE发布的抗肿瘤药物临床研发指导原则的核心含义不谋而合。未来，生物医药行业一些分散的、低效的、重复低水平的创新将逐渐退出历史舞台，那么企业如何在大浪淘沙的时代背景下立足也是一个值得探索的问题。
“对CAR-T细胞药物来说，不同于小分子药或者抗体药物。CAR-T本身是一种细胞，能拥有很大的空间进行修正和改善。CAR-T的注射相当于将‘工厂’输入到病患的体内，而‘工厂’内的许多地方可以通过基因工程把各种‘图纸’输入到‘细胞工厂’中，从而达到适应和克服肿瘤内微环境的目的。根据这一特性，大家可以从不同的维度，根据不同的特性，不同的功能和结构对其进行改造。从这一点上来说CAR-T有无限想象的空间。
也正是由于这项技术更新迭代迅速，未来将会出现产品的开发及迭代产品的开发几乎平行推进的情况，在此过程中，企业必须要进行以临床需求为出发点的差异化创新，这也是能够可持续发展的重要前提。”俞磊博士这样说道。
本着“造福社会、造福患者”的使命，优卡迪从临床需求出发，独创性打造了SMART和MADDS。其中SMART能快速找到druggable基因沉默赋能元件，将RNA技术与细胞治疗技术结合，保留蛋白原有生理功能的同时有效的降低靶蛋白的表达，从而最大限度减少临床可能出现的风险。MADDS技术平台能通过整体方案设计和优化系统，快速筛选和优化CAR-T的靶向分子(scFv)和预测CAR-T的成药性，极大的降低了开发时间成本和研发成本。基于这两大系统，优卡迪从产品临床有效性和安全性角度出发，自主研发了6个先导产品及布局超过20个产品管线，已经完成了从科研-转化-临床的技术产品闭合环的建立，申请专利达30余项。
与此同时，优卡迪还打造了CAR-T从生产到检测的全产业链的三个商业化生产基地，与国内多家三甲医院血液科完成了1000余例CAR-T的临床研究和同情性挽救治疗，疗效达到了和国际临床试验中所报道的相一致的预期效果，且在安全性方面优势明显。这也刚好验证了以临床价值为导向的差异化创新产品最终将在临床中凸显价值。
初心不改，砥砺前行
如今国内细胞治疗局势正如圆桌会议的共识那样——国内细胞治疗商业化竞争格局还未形成，各个企业皆有可能是“黑马”。而创新药研发本身是一个发现、探索、确证临床价值的过程，创新药的商业化价值也离不开临床价值，我们相信坚持以满足临床需求为宗旨和目标的优卡迪公司未来能走出一条属于自己的成功商业化之路。
与此同时，以临床价值为导向，差异化创新的理念也为整个行业提供了一个有意义的重要参考，我们也相信未来中国的细胞免疫治疗生态链会如同俞磊博士希望的那样更加完善，整个行业创新能力不断提高，不断走向国际化。