锐博生物董事长张必良：现在是中国创新药最好的时代，打造世界先进的核酸药CDMO/CMO平台丨峰客创见
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导读：“锐博生物从2013年开始，建立了一个GMP的寡核苷酸的中试生产线，希望能够为中国、国际从事核酸药物的企业提供CDMO服务。从2015年对外服务开始，到现在已经有6年时间了，我们已经为几十家国内外公司提供了CDMO的生产服务，这些企业有国外的大公司，也有很多是创新公司。”
锐博生物董事长，十二五国家“重大新药创制”科技重大专项总体组专家成员张必良做客峰客访谈
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核酸药物的研发经历了较长的历程，其研发过程并非一帆风顺，外源的核酸药物想要进入体内发挥作用需要克服多重阻碍，这些阻碍曾经也使得核酸药物的研发遇到难题，但随着新技术的发展，部分难题已经有较好的解决办法，其中化学修饰和递送系统技术的突破对核酸药物的发展起到了至关重要的作用。
小分子化药和抗体药物通过与靶蛋白结合发挥治疗作用，但可成药的靶点蛋白数量有限。相比之下，核酸类药物拥有明显的优势。核酸药物主要是靶向mRNA或非编码RNA，几乎可以靶向任何基因，有望对传统药物疗效不佳的疾病产生突破性的进展，特别是难以治疗的遗传性疾病、癌症以及病毒（例如SARS-CoV-2）。
目前，国际巨头诺华、默沙东、辉瑞制药等多家药企在该领域进行了重要的布局。国内也涌现出一批核酸药物研发企业。核酸药物的研发也分为多种技术路线，包括ASO、siRNA、Aptamer、miRNA、mRNA、saRNA和sgRNA等。
全球已有十多款核酸药物获批，2种mRNA疫苗获得FDA的EUA，众多核酸药物在临床试验中，我们预计随着技术的不断改进，核酸药物有望成为继小分子化药和抗体药物后的第三大类型药物。
近日，在医麦客举行的NADD Forum 2021核酸药物开发论坛上，锐博生物董事长张必良分享了《核酸药物工艺研发的重点》的主题演讲，并做客医麦客《峰客访谈》，以下是访谈内容的整理。
张必良
锐博生物董事长，十二五国家“重大新药创制”科技重大专项总体组专家成员
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谈及锐博生物的发展历程，张必良表示：“锐博生物成立于2004年，当时在全球，最主要的是在美国很多跟RNAi治疗药物相关的公司成立了，所以说当时抱着这样的心情，我回到国内创办了锐博，从事RNAi的药物开发。
当时中国的情况实际上不是很适应这种创新药的开发，但近十年，国家从法律、政策和资本市场等各个方面，都发生了巨大的改变，现今非常适合创新药在中国的发展，所以实际上核酸药物的整个发展也是跟国家的大环境密切相关。
当然最重要的是核酸领域出现了几个关键技术的突破，特别是2018年第一个RNAi药物上市，是核酸药物领域一个里程碑，RNAi成为了一个成熟的新兴的治疗技术。所以作为锐博来讲，我们经历了RNAi的高峰和低谷，现在应该说整个核酸行业，不仅是RNAi，也包括去年爆红的新冠病毒 mRNA疫苗，推动了整个核酸行业的快速发展。现在正是核酸药物发展的爆发阶段。”
张必良博士在NADD Forum 2021核酸药物开发论坛上分享报告
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“锐博生物从2013年开始，建立了一个GMP的寡核苷酸的中试生产线，希望能够为中国、国际从事核酸药物的企业提供CDMO服务。从2015年对外服务开始，到现在已经有6年时间了，我们已经为几十家国内外公司提供了CDMO的生产服务，这些企业有国外的大公司，也有很多是创新公司。”
锐博生物总部位于广州开发区，拥有15年以上在RNA合成与开发的丰富经验，专注于核酸药物开发与生产，包括siRNA、反义核酸、miRNA、mRNA、CRISPR及其它，提供业界领先的一体化核酸药物CRO和CDMO服务，包括寡核苷酸药物设计、高通量合成与筛选、先导分子的发现与优化、靶向给药系统开发、候选药物的药效研究、寡核苷酸药物CMC服务（工艺开发、分析方法开发与验证、稳定性研究和标准品研究）以及GMP生产等服务。
锐博生物立足于基础生命科学与医学研究，以国际化视野和技术平台实力，提供高品质的寡核酸合成以及各自化学修饰寡核苷酸、CRISPR-Cas9、RNAi、非编码RNA、细胞分析、外泌体提取、DNA提取、PCR扩增、qRT-PCR试剂盒及引物等，提供高内涵细胞成像及筛选、载体构建、动物实验、高通量测序、生信分析、RNA体外转录、外泌体检测、qPCR检测等技术服务。
锐博生物提供全球领先的开放式核酸药物技术平台与CDMO/CMO整体解决方案，为客户开展全面的、高度定制化和高水平核酸药物发现、工艺和分析开发、CMC服务、原料药生产及药品注册事务，让合作伙伴加快从概念到商业化生产和上市进程，为合作伙伴节省宝贵的时间和成本，锐博通过与全球制药企业的广泛和深入合作，全面助力更多创新核酸药物走向临床和上市并惠及全球。
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外源的核酸药物想要进入体内发挥作用需要克服多重阻碍：1）不稳定，且易被体内的核酸酶降解；2）核酸分子具有免疫原性，会激活人体免疫系统的反应；3）核酸药物分子结构较大，且带有负电荷，穿透细胞膜的难度较高；4）核酸分子进入细胞后需要从内吞体中逃逸至细胞质中（endosome escape）。
药物递送技术是RNA药物进一步发展面临的技术障碍。
张必良同样表示：“核酸药物现在最重要的瓶颈还是一个递送问题。关于核酸药物的递送问题，国外已经通过了十几年的大量投入，但中国在这个方面的投入还不是很大，因为资金有限，所以也限制了核酸药物的一个快速发展。但是近几年的整个中国的投资环境非常活跃，所以这也推动了创新型技术的药物的发展。所以我认为核酸药物在近几年会在中国有一个大发展。”
张必良博士在NADD Forum 2021核酸药物开发论坛上互动
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一款药物从实验室推向临床的关键要素是什么？张必良认为：“一个药物要上市，需要注重有效性和安全性。首先要找到一个合适的治疗靶点；然后需要确保药物的有效性；完成药的有效性以后，就要做安全性评估，许多药物最后在临床阶段失败的原因是毒性问题。药物的安全评估除了临床前研究之外还要进行临床研究，包括临床一期二期三期；最后获批上市。
核酸药物领域跟其他药物开发的经历一样。核酸药物分两个类型，一是化学合成的寡核苷酸，这是化学药；再一个就是现在兴起的mRNA药物或疫苗，这是生物药或生物制品。
如果要推动核酸药物的进一步发展，我认为非常重要的一点就是需要人才与培养和大量资金投入。
当然药物开发有周期性，因为临床一期二期三期的时间是少不掉的，但是核酸药物是靶向RNA，只要知道了DNA序列可以很快设计和高通量的合成，可以快速获得药物候选物，在临床前阶段可以大大缩短开发时间。
CRO公司提供安全性评估，这个对于新药研发公司而言非常重要，也可能加速药物的上市，包括我们提供的CDMO服务，也是加速药物上市的一种方式。
作为一个创新型研发企业，如果它已经找到了一个候选核酸药物，我们可以帮助他们做全套的CMC服务。这样的话就不需要他们自己建一个生产线，建立生产线是很漫长的，投入也很大。CRO公司和CDMO公司可以加速创新公司核酸药物的发展进程。”
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对于“核酸药物可以成为继小分子化药和抗体药物之后的第三波浪潮”这一观点，张必良说：“我是很认同的，我认为核酸药物也可以说是第三代药物，第一代是化学药，第二代是蛋白药，第三代就是核酸药物。
从几个方面来说，一是我们现在不断有新的核酸技术发现或者发明；再一个就是核酸药物也可以说它是基因治疗药物，我认为基因治疗药物是代表未来的，它的特异性很高。举个例子，RNAi药物的siRNA序列必须与mRNA完成互补才能生效，并且它是二维的相互作用，只要知道一个基因的序列，就很简单通过软件进行设计一系列的siRNAs，不像小分子药需要与三维结构的靶蛋白结合。所以我们也可以说核酸药物技术是一个平台性的技术，只要有一个药开发成功，后面可以开发一系列的药物。”
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“创新包括两方面，一是技术创新，我认为应该在企业里做；二是科学创新，一般都是在大学里做。
在药物开发方面，很多需要企业来做创新，有的技术创新并不是一个非常伟大的发明创造，但是它可能只是药物的一个微小的工艺改变，就可以改变药物将来的发展。当然这个技术创新不是简单的，需要一定的技术积累，需要有一定的经验，这样才能达到这样一个技术创新。
国家十年前开始的药审立法改革，对推动整个创新药的发展起到关键的作用。因为看到了国家对创新的支持，资本市场也开始活跃；再加上改革开放几十年下来，中国的对教育的投入，我们也接触了很多人才，掌握了领先的技术。既有法规护航，又有人才和资本市场，我认为现在应该是当今最好的中国创新药的时代。”
参考资料：
中金：核酸药物，时代已至
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