暨南大学基础医学院教授费嘉：一旦进入肿瘤治疗、糖尿病治疗领域，核酸药物的成长将不可限量丨峰客创见

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导读：核酸药物的关键就是药物的递送，比如核酸药物想要治疗胶质瘤，起码要能够透过血脑屏障；治疗肝癌，要求药物能够导入到肝脏里面，目前解决了肝脏的靶向性问题，还有大多数器官的疾病还没有得到解决，这是需要进一步努力的方向。

暨南大学基础医学院教授， 广东省小核酸药物开发工程技术研究中心主任费嘉做客峰客访谈

已有8款ASO药物获批上市

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ASO（antisense oligonucleotides，反义寡核苷酸）是一种单链寡核苷酸，通常包含18-25个核苷酸，ASO通过碱基配对原则与其互补的RNA结合，可以调节靶RNA的功能。

ASO的作用自1978年被发现之后，其研究不断进步，目前成为核酸药物的重要领域之一，目前全球有8款ASO药物获批上市，有超过50个ASO药物处于临床研究阶段。已批准ASO药物中有5个为Ionis研发，2个由Sarepta研发，1个由日本 Nippon Shinyaku公司研发。

费嘉

暨南大学基础医学院教授， 广东省小核酸药物开发工程技术研究中心主任

近日，在医麦客举行的NADD Forum 2021核酸药物开发论坛上，暨南大学基础医学院教授， 广东省小核酸药物开发工程技术研究中心主任费嘉分享了《国家Ⅰ类新药miRNA-21反义寡核苷酸(ADS-21)抗骨肉瘤应用开发》的主题演讲，并做客医麦客《峰客访谈》，以下是访谈内容的整理。

miRNA-21反义寡核苷酸(ADS-21)获得国家Ⅰ类新药专利

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microRNA(miRNA)是真核生物中一类内源性、大小为 19~24 个碱基、参与基因转录后负性调控的非编码单链小分子 RNA。

研究表明 miRNA 参与生命过程中一系列重要进程，包括早期发育、细胞增殖、分化、调亡、死亡、免疫调节和脂肪代谢等。

此外，miRNA直接或间接参与肿瘤的发生与发展，miRNA 表达谱可用于肿瘤分类、诊断、预后评估及靶向治疗。

因此miRNA 在疾病发生发展中扮演着重要的角色，开发以miRNA 为基础的核酸药物是基因治疗的重要途径。

费嘉向我们介绍了他在大会上关于miRNA的主题报告。

“microRNA是人体内源性存在的一种微小RNA。microRNA在很多肿瘤里可以起到癌基因的作用，我们通过反义寡核苷酸把它抑制了，从而能够达到控制肿瘤生长延长生命的效果，这就是简单的药物原理。

我们研发的miRNA-21反义寡核苷酸(ADS-21)获得了国家Ⅰ类新药专利（专利号ZL200710032809.2），为我们未来产业化提供了知识产权保护的前提和保证。

microRNA的序列成熟、比较短，microRNA-21是公认的在肿瘤里面广泛表达的一个很强的癌基因，在此基础上我们找到了抑制microRNA-21的反义核酸的序列，成功地申请了专利，我们有信心把这个药进一步推向临床、推向市场、造福患者。”

“我们除了拥有microRNA-21反义核酸的专利以外，我们还有microRNA-21的种子序列的反义核酸，它抑制的只有8个种子序列碱基同样能够达到效果，一般而言药物的分子越小应该是越好，它毒副作用就少。

费嘉教授在NADD Forum 2021核酸药物开发论坛上分享报告

此外，我们也申请到了microRNA-99a中国专利，以及其他一些抗肿瘤RNA干扰、siRNA这一类药物的专利。

面对新冠疫情，我们也设计了若干条反义核酸序列，目前已经筛选了两条能够有效抑制新冠病毒复制的反义寡核苷酸序列。

此外，反义寡核苷酸的用途还很广泛，能够抑制酪氨酸酶的活性使黑色素的合成减少，从而添加在化妆品里面，再加上透皮吸收技术以后，可以起到美白效果。”

正在推进microRNA临床前研究

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目前全球有8款ASO（反义寡核苷酸）药物获批上市，有超过50个ASO药物处于临床研究阶段。

“ASO也有它的缺点，如果是针对表达蛋白的mRNA抑制的效果不是很强大，所以大家都把精力转到RNA干扰上来了。

microRNA的出现为ASO小核酸焕发了青春，因为microRNA的成熟序列比较短，那么用反义寡核苷酸的设计就比较简单，双链的siRNA不太好作用。

从研究发现这个现象以后，把我们以前的反义寡核苷酸就专门用来抑制microRNA，

和我们有同样思路的还有美国REGULUS公司，它就是专门研究microRNA的反义寡核苷酸。

我们好多好多靶标的想法都是一样的，有的是我们申请的专利，有的是他们申请了专利，我们现在对标REGULUS公司，我们就是以microRNA作为靶标来设计反义核酸进行抑制。

microRNA很有意思，它能够作用到几百个上千个mRNA，控制了一个就等于控制了一大片。但是要选好靶标，就那种它确实是癌基因，癌基因的特点比较明显，是癌症的预后指标，我们抑制它以后才会有延长生命的效果。那么目前来讲microRNA国际上已经有进入三期临床的了，我也希望我们的反义核酸尽快完成临床前的研究。”

药物从实验室研究迈入临床转化的关键要素

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“作为高校研究人员，我们的优势在于早期的原始创新研发，以及对药物的筛选设计，那么要应用到临床，就要考虑到患者的安全性问题。

我们一方面基础实验室研究和临床医生要结合，在结合的中间环节，就是产业化和工业化的问题，这需要技术，需要资金，需要研究的氛围，更多的是需要大家在一起沟通。

比如说今天小核酸论坛就非常好，由政府主导，公司推动，将产、学、研、政府、临床医生结合在一起，我们充分讨论它的前景、不足，这就是一个非常好的解决问题之道。如果我们仅仅在实验室里面不和别人打交道，那么你这个产品永远的只能发表论文而已。

费嘉教授在NADD Forum 2021核酸药物开发论坛上互动

如果说要谈合作，高校往往专注于研究，对外面的世界或者想法可能不一样，经济效益考虑的比较少一点。

跟工业化、产业化的合作，我们希望他们也有一定的专业精神，大家能够谈到一起。

另外一方面我们要把自己的故事讲得通俗易懂，让对方感觉到研究项目有成长的空间，同时可能也有一定的可以共同克服的困难。

因为我也想起了，我的导师在2000之初研究反义核酸，当时国际上还没有一个新药上市，有两个进入三期临床的反义核酸药物，一个是Bcl-2靶标的反义核酸，还有一个是PKC靶标的反义核酸。虽然前期研究的结果都很好，但是最终在三期临床的时候没有通过审批，这对我们打击比较大。

我们也要多了解外面的市场，希望投资人对有前景的技术在早期介入。在研发早期，一般在你搞出一定的眉目以后，资本才愿意介入。

所以研发早期政府重视、孵化的过程非常重要，希望政府进一步加大力度对一些有潜力的药物给予一定的支持。

另外，我们实验室里面开发了核酸药物，但是它不能够直接用于人体，这还需要脂质体、制剂。

核酸药物的关键就是药物的递送，比如核酸药物想要治疗胶质瘤，起码要能够透过血脑屏障；治疗肝癌，要求药物能够导入到肝脏里面，目前解决了肝脏的靶向性问题，还有大多数器官的疾病还没有得到解决，这是需要进一步努力的方向。

但我们感觉现在的形势比当年我导师从事开发新药已经好了很多。

当时我们跟着导师是孤军奋战，因为当时创新的氛围也不够，我们跟企业要求合作的时候，他们一般看看国外怎么样，国外没有药上市我们就等等看，大家都不是很关注未来的前景和成长空间。

现在一方面政府重视了，技术也提高了；另一方面最重要的是现在已经有十几款核酸药上市了，如果国外都已经上市了我们还不加紧赶上那就落后了。

所以这个时候政府、研发机构、工商业投资机构都关注核酸药物，认为第三个新药浪潮即将来临。

那么我认为现在的形势是越来越好，我们希望它更好，中国的小核酸药物能够赶上世界潮流，能够拥有自主知识产权，不要在药物这一块卡脖子。好多患者必须到海外接受治疗，因为有些药我们国内没有，我们希望这种局面有所改进。”

一旦进入肿瘤治疗、糖尿病治疗领域，核酸药物的成长将不可限量

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谈到“核酸药物将成为继小分子化药、抗体药物之后的第三波浪潮”之时，费嘉认为：“想要让政府重视、投资人重视，首先要有前景，因为投资人要有回报不是做慈善做公益。

小核酸药物最大的优势就是：相对于抗体药、小分子化合物不可靶标、无法成药的适应证，比如渐冻症、遗传病，核酸就没有这些障碍，只要序列清楚，我们就能筛选到核酸药物，这就是它最大的一个优势。在现有药物无法治疗的疾病中，核酸药物当仁不让要占领这块市场，而且还不和别的药物发生冲突。

原来我们认为小核酸药物更多属于孤儿药这种用量很少、冷门的种类，我们现在看到这只是一个前奏。当下一些大公司占领份额的常见疾病治疗，小核酸药物也表现出很好的效果，比如在乙型肝炎治疗，高脂血症治疗上，小核酸都能发挥出优势。

小核酸必然要分享一部分现有的老药空间，至于现有的热门适应症，小核酸能占多少市场现在还不太好说。一旦核酸药物进入肿瘤治疗、糖尿病治疗领域，它的成长将不可限量。”

参考资料：

中金：核酸药物，时代已至

《小核酸药物开发技术》