斯微生物mRNA平台研究负责人徐聪聪：核酸药物是药物发展的第三个里程碑，期待不同技术路线的联合治疗策略

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导读：2021年6月1日，斯微生物宣布正式完成近2亿美元新一轮融资，该笔融资主要用于加快新冠疫苗临床研究、GMP生产车间的建设、以及扩充研发管线。

斯微生物mRNA平台研究负责人徐聪聪做客峰客访谈

斯微生物正式完成近2亿美元融资

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2021年6月1日，成立仅5年的斯微（上海）生物科技有限公司（下简称“斯微生物”）宣布正式完成近2亿美元新一轮融资，该笔融资主要用于加快新冠疫苗临床研究、GMP生产车间的建设、以及扩充研发管线。

值得一提的是，作为中国mRNA疫苗的第一梯队企业，斯微生物开发的新冠mRNA疫苗，不仅可以产生高滴度的中和性抗体，同时能够有效地预防包括南非株、巴西株和印度株在内的多种变异毒株，目前正在临床测试阶段，海外三期临床研究计划正在紧锣密鼓地准备中。

斯微生物将mRNA新冠疫苗推向临床试验之外，还布局了涵盖肿瘤免疫、传染病预防、mRNA诱导干细胞在内的研发管线。

徐聪聪

斯微生物mRNA平台研究负责人

近日，在医麦客举行的NADD Forum 2021核酸药物开发论坛上，斯微生物mRNA平台研究负责人徐聪聪带来了《mRNA技术发展及斯微生物产品研发》主题报告，并做客医麦客《峰客访谈》，分享了斯微生物的产品研发进展、mRNA技术的应用前景等多个话题与观点，以下是访谈内容的整理。

mRNA疫苗已经实现从研发到产业化的应用

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“2020年的新冠疫情加速了德国BioNTech、辉瑞和复星医药共同研发的BNT162b2（有效率95%）以及美国Moderna研发的mRNA-1273这两款mRNA新冠疫苗的问世并获得FDA的EUA（紧急使用授权）；而CureVac也有望于6月获得紧急授权使用。

可以看到国际mRNA第一梯队Moderna、BioNTech和CureVac都已经实现mRNA疫苗从研发到产业化的应用。

但从CureVac的研发历程来看，递送是核酸药物需要解决的核心问题。CureVac最早使用阳离子的聚合物和RNA形成complex复合物，他们在这中间摸索了很多年，但近些年他们转向了脂质纳米技术，用脂质纳米颗粒去包裹mRNA分子，最终实现了更高效的抗原表达以及免疫刺激。

而且Moderna和BioNTech也都使用了脂质纳米技术，这种技术能够在体内通过递送mRNA实现很好的免疫刺激，因为裸露的mRNA稳定性不好，其次它进入细胞效率较低，这样mRNA就很难在特定的细胞内表达出相应的抗原，然后激起免疫反应，所以解决递送是包括mRNA技术或者siRNA技术的关键。”

斯微生物独特的LPP递送平台

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斯微生物依靠其独特的LPP递送平台，建立了涵盖癌症、传染病在内的多条研发管线。

LPP（lipopolyplex）是⼀个“核-壳”结构的纳⽶递送平台，基于LPP平台，斯微生物可以递送多种不同mRNA分⼦⽤于体内产⽣特定抗原或蛋⽩。与其他脂质纳⽶颗粒相⽐，LPP在树突状细胞靶向性和mRNA药物可控缓释⽅⾯具有独特的优势。

更重要的是，斯微拥有LPP递送平台的全球独家商业化权限。

斯微生物针对突变株的mRNA新冠疫苗已进入临床试验

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“斯微生物作为国内最早专注于mRNA疫苗和药物研发的一家公司，由李航文博士2016年在上海张江创立，我们在紧追国际步伐，力争成为具有国际竞争力的一家公司。同时国内也涌现出了一批通过使用mRNA平台性技术做疫苗、药物相关的公司，我们看好这个行业。”

在国内，目前有斯微生物、丽凡达生物以及由沃森生物、苏州艾博生物、军事科学院军事医学研究院共同研制的mRNA新冠疫苗进入了临床阶段。

谈起斯微生物mRNA疫苗研发进展，徐聪聪说：“我们从2020年1月初公布新冠病毒的序列开始，便紧急启动了基于mRNA技术的新冠疫苗研发，由于mRNA技术是一个相对而言较新的技术，从2020年4月开始跟CDE在申报、监管等方面进行了积极的沟通以及滚动申报，今年年初（2021年1月5日）获得了正式的临床批件，并于今年3月在杭州树兰医院开始了临床一期的实验。

随着新冠疫情的流行以及蔓延，出现了南非株、英国株及印度株等突变新冠病毒，我们也针对性地开发了对目前疫苗有逃逸能力的突变株的mRNA新冠疫苗，希望能够对这些传播力更强的新冠病毒起到遏制作用。”

mRNA疫苗相对于传统疫苗的优势

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从新冠疫情暴发开始，中国就布局了5条疫苗技术路线，涵盖灭活疫苗、重组蛋白疫苗、腺病毒载体疫苗、减毒流感病毒载体疫苗，以及核酸疫苗（包括mRNA疫苗和DNA疫苗）。

基于mRNA技术的疫苗与传统技术路线相比具有哪些优势？

徐聪聪认为：“mRNA疫苗的作为一种新型技术路线的疫苗，它确实具有很多的优势。

通俗来讲，疫苗的作用原理就是将病毒特定的抗原注射到人的机体内，让机体对抗原产生免疫记忆，当下次病毒再进行入侵的时候，它能够快速识别并进行清除。

免疫保护分为两种：一种是体液免疫，也就是我们所说的中和抗体，对外来病原体或者病毒进行中和作用，防止病毒侵入正常细胞。

第二种是细胞免疫，免疫细胞对于已经感染了病毒的细胞进行杀伤，避免病毒在正常细胞内的复制以及继续存活。而mRNA疫苗在这两方面都具有非常强的刺激作用。

传统灭活病毒疫苗以及重组亚单位疫苗更多的是刺激人体的体液免疫并产生中合抗体；但是在细胞免疫上，传统灭活疫苗不能有效引起免疫反应。

因为mRNA技术路线的独特性，它能在细胞内翻译成特定的蛋白，这个蛋白作为一个内源性蛋白能够刺激相应的免疫反应，从而引起细胞免疫。

当然这种细胞免疫跟体液免疫哪个更加重要，是需要考虑针对于不同传染病、不同病毒的特征的。

那么mRNA能同时激起细胞免疫和体液免疫，就能够双方面的去进行病毒防御，这就是mRNA的技术优势。”

基于mRNA技术肿瘤免疫治疗的优势

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“现在的肿瘤免疫治疗是一个非常热门的领域，mRNA应用于肿瘤免疫治疗的一个最大优势在于：人体内的肿瘤细胞是发生突变的细胞，它表达出正常体细胞不一样的蛋白，也就是作为肿瘤特异性的抗原。

而且更加重要的是，很多肿瘤治疗中突变的这些抗原蛋白，它们并不是每个患者都是一样的，每一种肿瘤在不同患者身上都表达出不同的相应抗原，这也成为免疫治疗的一个靶点。

徐聪聪博士在NADD Forum 2021核酸药物开发论坛上分享报告

由于mRNA是一个平台性的技术，它能快速针对不同的抗原进行筛选以及序列设计和表达，我们就有望去实现个性化的肿瘤免疫治疗。

我们可以针对某个患者的样本去进行测序，与其体细胞一些表达的抗原进行对比，我们发现一些特异性表达的一些肿瘤相关的抗原，我们用这些抗原作为一个免疫的靶点去激起自身免疫细胞的识别，从而实现免疫细胞对这些肿瘤细胞的攻击。

当然，现在很多人在做PD1/PDL1免疫抑制治疗，这也会成为一个比较有前景的方向。

我不能否认mRNA可能潜在跟不同技术路线的结合，也会存在一个比较好的方案。

比如说像CAR-T这一块，现在已有相关的一些研究对DC细胞进行mRNA的转染，使它特异性地进行特定抗原的表达和呈递，再回送到患者体内中激活T细胞识别这种特定抗原，活化的T细胞能够主动地去靶向对应的癌变的细胞进行杀伤，从而实现免疫治疗。

所以我是看好，利用或者是基于mRNA的平台技术去开拓、去发展更多的一些免疫治疗的策略，当然不乏跟其他的细胞治疗或者免疫检查点抑制剂的联用从而实现一个最佳的效果。”

核酸药物将成为小分子、抗体药物之后的第三波浪潮

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对于“核酸药物将成为小分子、抗体药物之后的第三波浪潮”这一观点，徐聪聪认为：“从现在的药物发展史来看，小分子药物被看成药物发展史上的first milestone，在肿瘤以及其他治疗领域，都是以小分子为主导的最早期的治疗方式。

随着抗体、蛋白的发现，尤其像现在研究很火热的PD1/PDL1这种基于抗体类的药物；一些蛋白类，像激素类的等等这些是被视为第二个milestone，在药物分子上实现了从小分子到大分子的一个跃迁。

而核酸药物被认为是药物发展的第三个里程碑式的阶段。

因为核酸追溯到最根源就是基因，我们都知道中心法则它是从DNA到RNA再到蛋白，我们可能通过蛋白疗法去解决了后端真正的行使功能的这一部分，但是我们从基因层面去了解疾病，怎么样去针对性地对疾病进行治疗，将会从根源上解决问题。

包括现在的CRISPR Cas9基因编辑，包括siRNA从针对某些基因位点的突变，或者是针对某些高表达的蛋白进行down regulation（下调），这些都是从基因表达层面进行编辑。

mRNA也是利用这样一个中心法则的基本原理，encoding（编码）特定的一个抗原。我们从mRNA序列水平进行优化和设计就可以表达出你所想要的任何一个蛋白，它将会是一个颠覆性的技术。

所以核酸领域是真正从另外一个维度去考虑，甚至从更上游的中心法则中的一个角度去考虑怎样设计一个好的药物，以及怎样提升药物的准确性。

我们都知道小分子的作用方式，包括体内的分布，它基本上是没有特异性和靶向的，但是当你用核酸药物针对特定的靶点时，这种毒副作用以及一些不良反应等都会相应减少，使它成为更加个性化的，甚至专一的治疗策略，所以核酸药会成为接下来的发展趋势。

当然，我们也看到抗体跟小分子一直都在蓬勃发展，核酸在这中间是有互相结合的空间，包括肿瘤治疗可不可以跟现在一些比较火热的免疫抑制的PD1/PDL1联用？

通过肿瘤疫苗，就可以实现不同技术路线的融合，甚至于和细胞治疗这些不同的技术路线，针对不同的适应症和治疗策略去相应地进行整合，实现最佳的疗效。”

谈到创新这一说法，徐聪聪认为：“不积跬步无以至千里，很多的技术的创新以及你所看到的它的成功都不是偶然，都是一个必然的结果，是经过了很多年技术的革新，很多年的沉淀最终才能在众多技术路线中脱颖而出。

不管是学术界、产业界、投资界还是监管层面，我们对创新的态度应该是要更加拥抱的，只有创新才能给我们带来新的技术平台，带来新的产品，才能源源不断地制造新的想法，以及去解决更多当下解决不了的问题。”