8家公司，关于三位CRISPR先驱的创业故事丨峰客浅析
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导读：基于三位科学家在CRISPR技术做出的巨大贡献，本文汇总了三位CRISPR先驱创业主要的8家公司最新进展。
从ZFN技术、TALEN技术到CRISPR-Cas技术，基因编辑技术已经得到了长足的发展。
2020年诺贝尔化学奖授予了来自加州大学伯克利分校教授Jennifer Doudna和德国马普感染生物学研究所教授Emmanuelle Charpentier以表彰她们在新一代基因编辑技术CRISPR上的贡献。
与此同时，作为CRISPR的先驱之一，Broad研究所核心研究所成员、麦戈文研究所研究员、麻省理工学院神经科学教授张锋（Feng Zhang）与诺奖失之交臂。基于三位科学家在CRISPR技术做出的巨大贡献，本文汇总了三位CRISPR先驱创业主要的8家公司最新进展。
张锋（Feng Zhang）
1.Editas Medicine
Editas成立于2013年9月，同年11月改为现用名，由张锋和Jennifer Doudna共同创立（Doudna已退出），2016年2月在纳斯达克上市，是最早上市的CRISPR-Cas9技术公司。
Editas公司的创始人团队还有George Church、刘如谦（David Liu）和J.Keith Joung。
George Church教授是基因组学和生物技术领域全球知名的科学先驱，也是美国科学院院士、美国工程院院士。华人学者刘如谦（David Liu）也是CRISPR技术领域的领导者，率先开发了基于CRISPR技术的单碱基编辑。J.Keith Joung则是第一代基因编辑工具锌指核酸酶（ZFN）编辑技术的领导者。
Editas使用两种不同的 CRISPR 核酸酶：Cas9 和 Cas12a（也称为 Cpf1）。两种核酸酶都具有不同的基因编辑和靶向能力，使用这两种核酸酶，可以获取广泛的基因突变并开发有针对性且持久的基因编辑药物。
Editas的研发管线主要分为体内基因编辑（in vivo）和体外基因编辑（ex vivo） 、细胞治疗三大类，目前体内基因治疗项目EDIT-101和体外基因治疗项目EDIT-301已进入临床试验阶段。
Editas研发管线（图源自Editas官网）
2020年3月，Editas和Allergan联合宣布，其治疗先天性黑蒙症10型（LCA10）的试验性CRISPR药物EDIT-101已完成首例患者给药，这是全球首个体内给药的CRISPR基因编辑药物。
LCA10 是由CEP290基因突变引起的，该突变会导致眼部感光细胞（对正常视力至关重要的细胞）退化。EDIT-101旨在消除CEP290突变。这种方法可能会恢复正常的蛋白质表达、光感受器功能，并最终恢复视力。
另一个进入临床试验阶段的是EDIT-301，该项目使用高特异性和强大的CRISPR-Cas12a进行基因编辑，用于治疗镰状细胞病（SCD）和β地中海贫血。
此外，Editas在细胞治疗方向，布局了iPSC-NK细胞疗法治疗癌症。
2021年8月20日，Editas宣布了一项名为SLEEK（SeLection by Essential-gene Exon Knock-in）的新型基因编辑技术的实验数据，该公司首席科学官表示，SLEEK基因编辑技术能够以接近100%的效率将转基因敲入（Knock-in）到诱导多能干细胞（iPSCs），T细胞和自然杀伤（NK）细胞基因组的特定位置，具有广泛的应用价值。它有望显著改良基于基因编辑的细胞疗法，包括创新CAR-T和CAR-NK细胞疗法。
2.Beam Therapeutics
从左至右依次为刘如谦、J.Keith Joung、张锋
2018年5月，张锋、刘如谦（David Liu）、J.Keith Joung联合创办了Beam，是全球首个利用CRISPR单碱基编辑技术开发全新疗法的公司。2020年2月，Beam登陆纳斯达克。
Beam正在利用三种经过了临床验证的递送方式，并在此基础上构建了产品管线的组合。
Beam的递送策略包括电穿孔、脂质纳米颗粒（LNP）和AAV病毒。Beam计划使用电穿孔有效地体外递送至血细胞和免疫细胞；LNP 用于体内递送至肝脏和未来可能的其他器官；AAV 用于体内递送至眼睛和中枢神经系统。
Beam的管线组合以及递送系统（图片来自Beam官网）
2021年2月23日，Beam宣布完成对Guide Therapeutics的收购，这是一家基因药物非病毒输送载体的开发商。Guide在脂质纳米粒（LNP）上有着自身的技术优势，其特有的体内LNP筛选技术（DNA条形码）能够极大提升LNP的筛选效率。
根据合并协议的条款，Beam使用了其普通股支付了1.2亿美元的前期对价，这些并不会包括常规购买价格调整。另外，除了前期付款，当有技术和产品成功时，Guide的股东将有资格获得高达3.2亿美元的额外里程碑款项，也将以Beam普通股支付。
3.Arbor Biotechnologies
Arbor公司由张锋联合创建，是一家早期的生命科学公司，致力于发现和开发新一代基因药物。
Arbor旨在发现新的基因编辑蛋白，并且基于这些蛋白开发为疾病“量身定制”的核酸酶疗法。该公司已经发现了超过60种核酸酶家族和超过70种CRISPR转座酶（transposases），分别是已有文献发布数目的6倍和30倍。
Arbor的管线布局（图片来自Arbor官网）
从管线布局来看，当前Arbor公司只公布了用于治疗遗传性肝脏疾病的产品管线。
Arbor基因编辑平台的应用范围很广泛，2018年已经与Vertex制药公司建立战略伙伴关系以加速Arbor技术的临床应用。此外，2020年12月23日，Arbor和龙沙宣布达成合作，协议之下，龙沙可以在其生物生产产品和服务中利用Arbor的专利技术。
在2018年合作的基础上，2021年8月，Arbor和Vertex Pharmaceuticals达成新协议：Vertex将获得使用Arbor的技术研究和开发离体工程化细胞疗法的权利，以开发完全分化的、产生胰岛素的低免疫胰岛细胞，用于1型糖尿病的治疗；以及研发用于治疗镰刀型细胞贫血病（sickle cell disease）和β地中海贫血（beta thalassemia）等疾病的新一代方法。
根据协议条款，Arbor将获得预付款，并有资格获得最高达12亿美元的潜在里程碑付款。此外，Vertex还将支付可能因此次合作而产生的任何产品未来净销售额的分级特许权使用费。
4.Sherlock Biosciences
张锋还创建了新型分子诊断公司Sherlock，利用前沿的基于CRISPR的单分子检测平台SHERLOCK™，实现绝大多数病原体的超快速、超灵敏检测，为精准发现、提早发现病毒携带者带来关键的新能力。
Jennifer Doudna
1.Intellia Therapeutics
2014年，Jennifer Doudna联合创办了Intellia，公司于2016年5月在纳斯达克上市。
Intellia公司研发管线中，体内基因治疗重点开发适应症是甲状腺素运载蛋白淀粉样变性（Transthyretin amyloidosis，ATTR）,已进入早期临床阶段；以及遗传性血管性水肿（Hereditaryangioedema，HAE）。
体外基因治疗产品主要关注镰状细胞病和急性髓系白血病以及实体瘤。体外治疗产品均为基于CRISPR/Cas9技术的细胞治疗产品，包括造血干细胞治疗产品、TCR治疗产品和CAR-T治疗产品及其他。
2021年6月26日，Intellia公司和再生元（Regeneron）公司联合宣布，在研CRISPR体内基因组编辑疗法NTLA-2001在1期临床试验中获得积极结果。
NTLA-2001是一款基于CRISPR/Cas9技术的基因编辑疗法，具有一次治疗，潜在治愈转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）的潜力。新闻稿指出，这是首个支持体内CRISPR基因编辑安全性和效果的临床数据。这项研究的结果同时在《新英格兰医学杂志》上发表。
2.Caribou Biosciences
Caribou 是一家临床阶段CRISPR基因组编辑细胞疗法公司，Jennifer Doudna是联合创始人之一。2021年7月23日，Caribou正式登陆纳斯达克。
Caribou专有的chRDNA (CRISPR杂交RNA-DNA)技术能够高效提高基因组编辑特异性，Caribou正在应用chRDNA开发复杂的基因组编辑细胞疗法，包括同种异体CAR-T和CAR-NK细胞疗法。
Caribou研发管线（图片来源：Caribou官网）
2021年7月13日，Caribou Biosciences公司宣布，旗下同种异体CD19 CAR-T细胞疗法CB-010已经向首位B细胞非霍奇金淋巴瘤患者进行给药。
CB-010是一种来源于健康供体T细胞的同种异体抗CD19 CAR-T细胞疗法。这些T细胞已使用Caribou的chRDNA技术进行进行工程改造，将CD19-CAR位点特异性地整合到TRAC位点的T细胞基因组中基因座，从而消除T细胞受体的表达，以降低移植物抗宿主病（GvHD）的风险。
除了进展最快的CB-010项目，Caribou的第二个项目CB-011是治疗多发性骨髓瘤的BCMA CAR-T疗法。第三个项目CB-012是靶向CD371的CAR-T疗法，用于治疗急性髓细胞性白血病，这两个项目目前都还处于临床前研发阶段。
除此之外，Caribou还有一项名为CB-020的CAR-NK细胞疗法，用于治疗实体瘤，治疗靶点等信息尚未公开。
3.Mammoth Biosciences
2017年，Jennifer Doudna联合创办了Mammoth，最初的目标是利用CRISPR基因编辑技术，开发检测病毒、细菌基因组序列的分子诊断检测。
2021年9月9日，Mammoth宣布完成总金额达1.95亿美元的融资。这些资金将用于拓宽其新一代CRISPR基因编辑系统的工具包，重点是通过开发体内基因编辑治疗药物建立永久治愈性的基因疗法，并通过按需诊断使疾病检测大众化。
此次融资将显著加速Mammoth的治疗药物管线的增长，特别在公司正关注的Cas14和Casɸ上，这些家族是已知最小的Cas酶之一。Mammoth率先开发了这些系统，以帮助它们克服许多Cas酶所面临的障碍，并促进体内基因组编辑的递送技术。Mammoth还正与许多公司合作，加速开发广谱传染病的诊断解决方案。Mammoth的目标是开发能够通过一次检测发现多种病原体的分子测试。
Emmanuelle Charpentier
1.CRISPR Therapeutics
CRISPR Therapeutics于2013年10月成立于瑞士，研究中心在马萨诸塞州剑桥，由Emmanuelle Charpentier及其同事创立，于2016年9月在纳斯达克上市。
CRISPR Therapeutics研发管线中包含多个基因治疗在研产品，其中CTX001、CTX110、CTX120和CTX130四个项目已进入临床研究阶段。该公司基因治疗产品重点开发适应症包括β-地中海贫血、镰状细胞病和肿瘤等。研发管线还包含三个CAR-T细胞产品，分别靶向CD19、BCMA以及CD70。
CRISPR Therapeutics部分研发管线（图源自官网）
2021年4月20日，Vertex扩大了与CRISPR Therapeutics的合作伙伴关系，旨在加快两家公司合作研发的CRISPR/Cas9基因编辑疗法CTX001针对镰状细胞病（SCD）和输血依赖性β-地中海贫血(TDT)的开发和商业化。据扩大后的交易条款，Vertex将向CRISPR公司支付9亿美元的预付款以及2亿美元里程碑付款。Vertex和CRISPR分别承担CTX001项目开发60％和40％的成本。
2021年6月，CRISPR公司和Vertex在2021年欧洲血液学协会（EHA）年会上公布了基于CRISPR基因编辑的自体造血干细胞疗法CTX001的1/2期临床试验数据。
CTX001目前正在进行两项1/2期临床研究，分别针对输血依赖性β地中海贫血(TDT)和镰状细胞病(SCD)，迄今为止，两项研究中已经有40例患者接受了CTX001输注。本次公布的数据涉及22名患者包括15名TDT患者和7名SCD患者，随访时间至少为3个月（范围：4-26个月），研究显示出一致的有效性和持续反应。
所有15名TDT患者，包括6名β0/β0或其他严重基因型的患者，在最后一次随访时无需输血；7名患有严重SCD的患者在接受CTX001输注后，最后一次随访时未出现血管阻塞性危象(VOC)。
2021年5月8日，CRISPR Therapeutics和Nkarta宣布，达成战略合作伙伴关系以进行基于CRISPR/Cas9基因编辑技术的癌症免疫细胞治疗的研究、开发和商业化。
根据协议，双方公司将共同开发和商业化两款CAR-NK细胞，分别靶向CD70和未知靶点。此外，双方还将结合其互补的细胞疗法工程和制造能力，以利用适应和先天免疫系统的协同作用，促进新型“NK+T”候选药物的开发。Nkarta获得了CRISPR基因编辑技术的许可，能够在自身的NK细胞治疗产品中选择五个基因靶标。（本文内容仅供感兴趣的个人谨慎参考，如有问题可联系小编微信：Sushi_moon，十分感谢。）
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