博生吉董事长杨林：剑走偏锋，专注CD7、γδT细胞CAR-T治疗产品研发丨峰客创见

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导读：当前CAR-T治疗产品的热门靶点比如CD19、BCMA、CD20、CD22等，都是靶向B细胞肿瘤领域，“这个领域会非常拥挤”。除了B细胞淋巴瘤，来自T细胞和NK细胞的肿瘤患者同样存在亟待满足的临床需求，甚至需求更加迫切。难治复发性T-ALL/LBL等CD7阳性的适应症代表着临床上亟待满足的需求，而CD7-CAR-T细胞疗法的问世代表着这一迫切的临床需求有望得到解决。

博生吉医药董事长兼首席科学官杨林教授做客医麦客《峰客访谈》

首款CAR-T治疗产品获批上市对生物制药行业是重大利好

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对于今年6月中国首款上市的CAR-T治疗产品，博生吉医药科技（苏州）有限公司（下简称“博生吉医药”）董事长兼首席科学官杨林教授近日在接受医麦客《峰客访谈》专访时表达了自己的看法：“在CAR-T细胞治疗路径没有走通之前，大家一定会有一些担心和怀疑，首款CAR-T治疗产品获批上市后对生物制药行业是重大利好，尤其对于创业者而言，因为这表明在中国CAR-T细胞治疗产品能够被监管部门认可并且上市，这也增强了资本的热情。”

博生吉医药董事长兼首席科学官杨林教授

正如杨林教授此前接受医麦客《峰客访谈》采访时谈到——“我们（细胞治疗行业）现在可能大家在一起觉得特别兴奋，我们觉得CAR-T非常了不起，但实际上这种观点还是在同温层里面，这不利于行业的发展。CAR-T产品供应链复杂，如何才能和优秀的大分子药物（如双抗）竞争是一个问题。我们不能待在同温层里自己开心，要看到外面的发展，要特别严谨和理性地去选择CAR-T产品的设计和赛道”这一段深刻的反思一样。

杨林教授认为我们要客观看待首款获批上市的自体CAR-T产品的价格对于很多患者而言并不可及，所以这也是未来新型CAR-T产品需要解决的问题。

CAR-T细胞治疗靶点、适应症行业概况

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CAR-T治疗细胞药物已在血液瘤治疗中表现出积极疗效，当前已有5款CAR-T治疗产品获得美国FDA批准上市，包括4款靶向CD19，1款靶向BCMA的CAR-T细胞治疗产品。中国1款CD19 CAR-T治疗产品获得NMPA批准上市。

治疗适应症涵盖B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）（诺华的Kymriah）；复发或难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）（诺华的Kymriah、吉利德/Kite的Yescarta、复星凯特Yescarta）；复发/难治性套细胞淋巴瘤（MCL）（吉利德/Kite的Tecartus）；复发性或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）（BMS的Liso-cel）；复发/难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）（BMS/蓝鸟的Abecma）。

此外，国内信达生物/驯鹿医疗、科济药业、南京传奇、药明巨诺的四款CAR-T治疗产品也已经获得突破性疗法（BTD）认证，适应症涵盖（r/r MM）、（DLBCL）等。

从全球范围来看，根据Nature Reviews Drug Discovery期刊发表的《The clinical pipeline for cancer cell therapies》，截至2021年4月16日，全球有1164项在研CAR-T治疗产品，占据细胞治疗的主导地位。

其中，CD19、BCMA、CD22是血液类癌症研究最多的靶点，有222个在研CD19-CAR-T；约70个在研BCMA-CAR-T；39个CD22-CAR-T；20余个CD20-CAR-T；23个CD123-CAR-T。

从实体瘤来看，HER2、MSLN、GD2、EGFR、GPC2/3是在研最多的靶点；20余个HER2-CAR-T；21个在研MSLN-CAR-T；20个在研EGFR-CAR-T；近20个在研GD2-CAR-T以及GPC2/3-CAR-T。

靶点、适应症同质化竞争带来的反思

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2021年7月，国家药品监督管理局药品审评中心组织发布的《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》征求意见稿指出：“药物上市的根本目的是解决患者的需求……抗肿瘤药物研发，从确定研发方向，到开展临床试验，都应贯彻以临床需求为核心的理念，开展以临床价值为导向的抗肿瘤药物研发”。

杨林教授在2021通用细胞药物开发论坛上分享演讲

杨林教授认为CD7靶点的独特之处在于该靶点针对的适应症和热门靶点CD19/BCMA完全不一样。

目前CAR-T治疗产品成药性最好的领域为非霍奇金淋巴瘤，而非霍奇金淋巴瘤分两大类，一类是来自B细胞的肿瘤，一类是来自NK细胞和T细胞的肿瘤，

而当前CAR-T治疗产品的热门靶点比如CD19、BCMA、CD20、CD22等，都是靶向B细胞肿瘤领域，“这个领域会非常拥挤”。不仅仅是来自CAR-T产品的竞争，B细胞肿瘤领域还存在很多来自抗体药物的竞争，比如来自ADC药物、双特异性抗体药物的竞争。

除了B细胞淋巴瘤，来自T细胞和NK细胞的肿瘤患者同样存在亟待满足的临床需求，甚至需求更加迫切。“CD7这个靶点是针对T细胞以及NK细胞的白血病、淋巴瘤，它是一个非常好的靶点。而博生吉的目的是要解决患者的需求，因为这一块是空白，所以我们想去把它填补起来。”

剑走偏锋，专注靶向CD7与攻克新适应症的CAR-T

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与上述热门靶点和热门适应症不同的是，博生吉医药创新了靶点和适应症。

博生吉医药自体CD7-CAR-T与同种异体CD7-CAR-T两款细胞药物的临床试验申请已先后于2021年5月17日、26日获得获得国家药品监督管理局药品审评中心受理。

博生吉医药研发管线

其中，博生吉医药自主研发的国际首款基于纳米抗体的CD7-CAR-T细胞注射液的适应症为成人复发/难治性CD7阳性血液淋巴系统恶性肿瘤患者（18-70岁，包括界值）。

博生吉医药同种异体CD7-CAR-T细胞注射液是利用患者干细胞移植供体的T淋巴细胞生产的一种靶向CD7的CAR-T细胞药物，适应症为成人异基因移植后复发/难治性CD7阳性血液淋巴系统恶性肿瘤。

CD7是一种穿膜糖蛋白，表达在大多数T细胞淋巴瘤和白血病细胞表面，而在一小部分正常T淋巴细胞上缺失。

CD7阳性的恶性肿瘤大多属于高侵袭性淋巴瘤或者白血病，病程进展快，预后差，大部分病例化疗缓解后短期内就发生复发。这些疾病主要包括：T淋巴母细胞性白血病/淋巴瘤（T-ALL/LBL）、早期前T淋巴母细胞白血病（ETP-ALL）、结外NK/T细胞淋巴瘤，以及多种少见病和罕见病等。

对于难治复发性T-ALL/LBL的治疗，国际上仅有美国FDA批准了奈拉滨（nelarabine）作为其治疗用药，但是奈拉滨在中国尚未上市，而且所获得的CR率仅为20％-30％，单药用药情况下患者的中位生存期仅为8个月。对于难治性患者，其单药治疗的生存期更是只有短短的~4个月。

因此，难治复发性T-ALL/LBL等CD7阳性的适应症代表着临床上亟待满足的需求，而CD7-CAR-T细胞疗法的问世代表着这一迫切的临床需求有望得到解决。

客观认识基因编辑UCAR-T的挑战

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自体CAR-T细胞治疗产品虽然疗效显著，但是存在患者可及性差的挑战，包括：制备成本昂贵、生产周期长、部分患者细胞由于自体细胞质量原因无法制备而失去治疗机会、以及重复给药困难等因素，使得通用型细胞治疗药物越来越受到关注。

以细胞来源划分通用型CAR-T治疗产品，一种是健康供者来源；一种是不依赖供者的iPSC（诱导性多功能干细胞）来源的通用CAR-T。

杨林教授认为“基因编辑方式的UCAR-T有优点，但也不可避免它的挑战，我们还是要客观看待这个问题。

首先基因编辑的动作会引入较多风险，不管实验室的技术多么先进，在监管部门的眼中是引入了非常多的风险，这给成药性带来了挑战。

第二，通用型产品在临床应用上会受到宿主的排斥。另外，自体CAR-T在体内会增殖所以疗效特别好，但通用型产品、异体产品进到体内以后的持续增殖和扩增会受到很大的挑战。

总体来讲，基于基因编辑的UCAR-T面临的挑战仍然很多，我们要有客观认识。”

开发通用型γδT细胞治疗产品的机遇与挑战

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γδT细胞是免疫系统的天然监视细胞，在人体中不断巡逻，识别并靶向肿瘤细胞。γδT细胞还发挥着桥接先天免疫系统和适应性免疫系统的作用，在癌症治疗中，靶向这类细胞蕴含着巨大的潜力。

杨林教授向我们介绍利用γδT细胞开发治疗药物的机遇与挑战：“γδT细胞最大的优点是它是天然的通用型细胞产品来源，不需要进行编辑。另外现有学术文献指出在实体肿瘤里面最能够被浸润的和与良好预后相关的免疫细胞就是γδT细胞，也就是说γδT细胞可能有一个很好的归巢能力，治疗实体肿瘤，γδT细胞也许是一个更好的选择。

但γδT细胞治疗产品更多的挑战来自大规模的制备工艺，从外周血来看γδT细胞的含量仅占所有T细胞的1%–5%左右。而对肿瘤有归巢能力、有浸润能力，能够在实体瘤低氧、低营养的微环境里面发挥作用的一型γδT量更加稀少。

第二，由于γδT细胞的天然抗病毒特性，使得用慢病毒转染γδT细胞较为困难且不稳定，怎样建立一套很好的慢病毒转染体系，也需要克服。”

博生吉医药采用机体内天然不会引起移植排斥反应的免疫细胞γδT细胞开发药物，目前布局了三条管线，分别是BCMA-UCAR-γδT，适应症为r/r MM；CD7-UCAR-γδT，适应症为r/r T-ALL/TLBL；TAA3-UCAR-γδT，适应症为r/r AML。

国内规模最大、全自动生产的细胞公司

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在谈到监管部门对于细胞治疗药物的监管焦点时，杨林教授认为从过往的经验来看，无论是中国还是美国监管还是首先看安全性，中美的监管差距越来越小。对于细胞治疗产品因为最终要成药，从监管的角度来看不仅要确保安全，还要确保生产过程中的封闭化自动化生产。

在生产环节我国CFDA发布的《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》提出申请人应充分识别并控制过程中的污染风险，特别是交叉污染风险应结合具体情况和研发的进程，尽量达到封闭化、自动化的生产。

食品药品审核查验中心起草的《GMP附录——细胞治疗产品（征求意见稿）》提出宜采用密闭设备、管路进行细胞治疗产品的生产操作；密闭设备、管路安置环境的洁净度级别可适当降低。

博生吉医药与德国默天旎生物技术有限公司展开深度合作，基于其CliniMACS Prodigy和MACSQuant平台建设了全自动CAR-T细胞制备工厂，采用自动化和密闭的一次性管道，让复杂的细胞操作变得智能化和质量可控。

全封闭、自动化的CAR-T细胞制备，成为该治疗模式广泛应用和最终商业化的优先选择。博生吉安科的优势在于从复杂化、个性化、劳动密集型中走出标准化、智能化的道路，通过优化工艺和产业化，达成质量可控和降低成本，使之在未来的激烈的市场竞争中占据有利地位。

“目前我们在国内应该算规模最大的，全自动生产细胞的公司，这样一套工艺路线有几个优点，首先它满足和符合了全密闭的GMP监管标准；第二将来产业化的时候，它的拓展性比较强，只要市场足够大，如果产品上市可以很容易就把这个模式铺开，所以这是它将来产业化上会带来一个比较大的优势。”杨林教授补充道。

参考资料：

1.Nature Reviews Drug Discovery《The clinical pipeline for cancer cell therapies》

2.https://mp.weixin.qq.com/s/Ye0vb2v-YSyb2xhckpeIqw