复旦大学生物医学研究院高级PI于文强：miRNA微调是“表象”，激活才是本质，开发以NamiRNA激活为基础的核酸药物正当其时
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导读：于文强教授挑战主流的miRNA抑制基因传统理论，提出了NamiRNA介导的基因激活学术新观点。
复旦大学生物医学研究院高级PI，复旦大学特聘研究员，教育部“长江学者”特聘教授，“973项目”首席科学家做客医麦客《峰客访谈》
开发基于miRNA激活理论为基础的核酸药物正当其时
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miRNA是真核生物中一类内源性、大小为19~24个碱基、参与基因转录后负向调控的非编码单链小分子RNA。
1993年，首个miRNA lin-4被发现与线虫发育时序有关，直到2000年，研究人员在线虫中发现另一种与lin-4作用方式相似的小分子RNA--let-7，miRNA的研究才正式进入主流科学家的视野。
此后，寻找新的miRNA以及揭示其在基因调控中的作用一直是生命科学领域研究的热点，分别在2002年和2003年两度入选《Science》杂志年度十大科技突破。
miRNA在物种进化中高度保守，其表达具有组织特异性和时序特异性。研究表明miRNA参与生命过程中一系列重要进程包括早期发育、细胞增殖、分化、凋亡、免疫调节和脂肪代谢等。此外，miRNA直接或间接参与肿瘤的发生与发展，miRNA表达谱可用于肿瘤分类、诊断、预后评估及靶向治疗。因此miRNA在疾病发生发展中扮演着极为重要的角色，开发以miRNA激活理论为基础的核酸药物是基因治疗的重要策略。
于文强教授是复旦大学生物医学研究院高级PI，复旦大学特聘研究员，教育部“长江学者”特聘教授，“973项目”首席科学家。
于文强教授近10年来专注于全基因组DNA甲基化检测在临床重要疾病发生中的作用以及核内miRNA激活功能研究；开发了具有独立知识产权高分辨率全基因组DNA甲基化检测方法GPS(GuidePositioningSequencing)和分析软件，已获国内和国际授权专利。有关miRNA激活的研究更是独辟蹊径，提出了NamiRNA（Nuclear Activating miRNA）的全新概念，建立了miRNA-增强子-基因激活新模型，为miRNA研究提供了全新的思路。
于文强教授实验室最主要专注两个方向：一是DNA甲基化检测尤其是发现了全癌标志物并将其应用于肿瘤的早期筛查和全流程监测；二是NamiRNA通过增强子激活基因的研究。
于文强
复旦大学生物医学研究院高级PI，复旦大学特聘研究员，教育部“长江学者”特聘教授，“973项目”首席科学家
近日，在医麦客举行的NADD Forum 2021核酸药物开发论坛上，于文强教授分享了《NamiRNA，基因激活与小核酸药物开发》的主题演讲，并做客医麦客《峰客访谈》，访谈内容围绕miRNA介导的基因激活技术、核酸药物的转化研究、原始创新等话题。
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“自从世界上第一个miRNA在线虫中被报道，miRNA的研究就被限定在了通过结合3‘UTR抑制基因的时代。20多年来，miRNA研究跌宕起伏，“负向调控”和“微调”成了miRNA研究的两个重要标签。然而从2010年起，我们的实验研究发现miRNA除了抑制基因之外，它最主要的功能却是激活基因。
2010年初，我回国不久，我们的问题其实很简单，为什么miRNA总是在一个基因转录后要么抑制它的翻译，要么促进它的降解，如果这个基因不需要，为什么不直接抑制它的转录呢？那样既经济又有效，为什么miRNA老要做一个‘马后炮’。我们觉得miRNA研究的这些奇怪现象很有意思，当我们查看miRNA在基因组上的位置及附近表观遗传修饰时，我们发现了一个令人难以琢磨的现象：在当时大约发现的人类700多个的miRNA，我们惊奇地发现有400多个miRNA基因座都与增强子高度重叠，而我们知道增强子是激活基因的，进一步的研究证实miRNA能够通过增强子激活基因，我们把这类miRNA定义为NamiRNA（Nuclear activating miRNA）。
2016年我们第一篇有关NamiRNA激活的文章发表后，miRNA的研究正式进入2.0时代。近5年来，我们做了很多研究工作，包括对miRNA为什么能够激活增强子的机制进行了多方面的研究，另外我们也力求应用miRNA激活的理论阐明疾病的机理，如果把疾病的机理搞清楚以后，就会找到疾病治疗的全新策略。”
NamiRNA与疾病治疗新范式
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miRNA在疾病研究中的意义主要体现在两个方面，一是对发病机制的深入理解，二是为新的诊断和治疗技术提供新靶点，前者是后者的基础。
针对miRNA在疾病中的不同作用，可采取相应的治疗策略。我们既可以用反义技术抑制高表达的miRNA，也可以借助基因表达载体使体内低表达的miRNA得以恢复。这些以miRNA为切人点设计的小核酸药物在疾病基因治疗中发挥着重要的作用，其应用前景不言而喻。
于文强教授认为miRNA具有很强的成药性：“把miRNA激活的机制理解清楚、找好靶点以后，加上miRNA分子非常小又比较稳定，且人体本身就与生俱来，成药性极强。某种疾病miRNA表达低了，我们想办法把它调高就是了，可以用miRNA类似物来实现；如果miRNA在疾病中变高了，我们想办法把它降下来。
当然现在大家对miRNA都不看好，觉得microRNA的作用是微调，而这正好是我们的机会，也是中国新一代药物研究的机会。
于文强教授在NADD Forum 2021核酸药物开发论坛上分享报告
现在大部分的小核酸药都是用抑制的理论在摸索，所以大家都特别怕脱靶。但从NamiRNA激活的角度来尝试，必将事半功倍。因为NamiRNA是通过表观遗传的方式来调控基因表达的，因为单一靶向调控并不那么重要，NamiRNA调控一组相关基因可能会更有效率。
因为小核酸药物的作用是通过碱基配对，理论上讲它的特异性很强，我们需要做的事情其实很简单，就是转换思路，理解miRNA真正的作用机制。
展望未来，小核酸的药物可能是继化学药物、蛋白药物之后非常重要的一个药物研发新趋势。”
生物医学转化成功的关键是经得起市场的检验
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作为高等院校的研究人员，于文强教授认为药物从实验室研究迈入临床转化的关键在于经得起市场的检验。他认为创新研究在发表论文部分并不难，无非就是搞定几个编辑或审稿人，总可以发得出来，但是医学转化应用研究是要通过市场检验的，新的药物和治疗方式能不能解决患者的问题才是最关键的。
高校研究人员往往专注于研究科学问题，对于医学研究的转化合作，于文强教授认为：“高校老师做研究，首先要有足够的实验证据来说服研究者本身相信自己的研究，研究结果可以自己重复并经过相关人员重复是重要的一环。你相信，别人迟早会信。
然而往往这个时候，有一些投资人、药厂会去问其他专家再做评价和决定，我记得有一句话，‘通过专业测评就把创新性评没了’，因为在科学研究中，真理往往掌握在少数人手里。所以投资人、药厂要通过你自己的专业知识来判断，提高鉴赏能力。
最原创的研究一定是超出传统理论或者目前的一些常用思路，所以当别人都不信的时候，这个时候判断就十分重要，你需要提供可操作的验证策略和方法。投资者或许不需要等到所有的人都认可的时候再投资，需要对一些全新事物要敢于去接受，任何一个能够解决现有‘未决’问题的方案都是巨大的机会。”
原始创新舍我其谁，就是“天将降大任于斯人也”
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对于原始创新的理解于文强教授认为：“我们做研究其实有两点非常重要：一是你自己要完全地相信，而不是说服别人相信，是你自己要信。
第二点，创新就是‘天将降大任于斯人也’，一项研究如果你不去做就没有人做，舍我其谁，这是原始创新的基础。争着做抢着做的东西其创新意义会大打折扣。
从创新药角度，我们现在提倡掌握卡脖子技术，要把国外卡脖子技术研究透和掌握它。但是我们必须清楚，当我们掌握了现在的别人卡我们脖子的技术，别人并没有闲着，会继续研发卡我们脖子的技术。
我自己觉得解决卡脖子技术最简单有效的办法，其实就是研发一种可以卡别人脖子的技术，我们中国的科学家也要拿出自己的‘杀手锏’，我们的目的不是卡别人的脖子，而是用来防止别人卡我们的脖子。
所以我非常崇尚华为，从做药物的角度，投资和企业需要真正可以做一些别人没有做过的东西，而不是在现有理论基础框架下的修修补补。解决卡脖子技术的最好策略就是研发出可以卡别人脖子的技术，我们这一代人责无旁贷！”
参考资料：
《小核酸药物开发技术》