张锋联合创立的Editas启动全球首个在体CRISPR基因编辑临床试验丨医麦猛爆料
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2019年7月27日/医麦客 eMedClub/--7月25日，领先的CRISPR基因组编辑公司Editas Medicine和合作伙伴艾尔建(Allergan)宣布启动CRISPR疗法AGN-151587 (EDIT-101)的I/II期临床试验。这项临床试验将是全球首个基于CRISPR的在体研究。
被称为Brilliance的I/II期临床试验将招募18名Leber先天性黑蒙10(LCA10)患者，并在三个递增剂量水平、多达五个患者队列中测试，这些年龄从3岁到17岁的患者将接受单眼治疗。目前，美国的四个站点正在进行患者招募，包括麻省眼耳医院。
预计第一例患者将在今年下半年接受治疗。
AGN-151587 (EDIT-101)进入临床试验是基因治疗的重要里程碑之一。只有另一家公司Sangamo Therapeutics在体内进行基因编辑，它使用更老的锌指蛋白酶(ZFN)技术治疗代谢疾病。而CRISPR Therapeutics和Vertex 则在今年早些时候进行了首例患者给药，以测试基于CRISPR的体外疗法。
关于LCA
LCA是一组遗传性视网膜退行性疾病，由至少18个不同基因的突变引起。它是儿童遗传性失明最常见的原因，全球每10万名活产婴儿中就有2至3人患有先天性失明。LCA的症状出现在出生的最初几年，导致严重的视力丧失和潜在的失明。目前无任何上市疗法。随着基因治疗相关技术的发展，LCA患者终于有了被治愈的希望。
这种疾病最常见的形式是LCA10，一种由CEP290基因突变引起的单基因性疾病，占全部LCA病例的约20% - 30%。预计美国和欧洲有2,000至5,000名患者。
全球首个在体CRISPR基因编辑疗法
AGN-151587(EDIT-101)本质上是装载有CRISPR-Cas9蛋白及两个sgRNA的AAV5病毒。通过视网膜下注射直接注射到患者感光细胞附近，将基因编辑系统递送到感光细胞中。当感光细胞表达基因编辑系统时，gRNA指导的基因编辑可以消除或逆转CEP290基因上致病的IVS26突变，从而改善感光细胞功能，为患者带来临床益处。适用于CEP290 (c.2991+1655A> G)内含子双等位基因突变的LCA10患者。
▲ AGN-151587(EDIT-101)作用原理（图片来源：Eiditas）
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基因治疗眼科疾病更胜一筹？
通过病毒载体递送的基因疗法已经证明在眼科疾病中是成功的。Spark Therapeutics的Luxturna治疗LCA的另一种亚型LCA2，由RPE65基因突变引起。
目前，基因疗法治疗的眼科疾病远不限于LCA，根据Nature Reviews Drug Discovery的一篇综述，目前约有25种眼科疾病基因疗法处于I期、II期或III期，其适应证包括遗传性视网膜疾病(IRD)，如视网膜色素变性(RP)和LCA，以及年龄相关性黄斑变性(AMD)和葡萄膜黑色素瘤。
这对于眼科疾病治疗来说是变革性的，从前无药可治的患者看到了希望，例如LCA；从前饱受疾病折磨、治疗需求远未达到满足的患者也有了新的盼头。
例如，作为发达国家50岁及以上人群视力丧失主要原因之一的AMD，目前仅有美国、欧盟和日本的五种药物以及中国的四种药物。近年来，再生元和拜耳的抗血管内皮生长因子(VEGF)单抗Eylea(阿柏西普, aflibercept)成为AMD领域的畅销产品。抗VEGF单抗主要挑战是延长药物的疗效持续时间，以尽量减少玻璃体内注射(IVT)的频率，目前这对患者、医生和医院多方资源来说都是一个负担。
有研究表明，长期使用抗VEGF药物会导致眼组织的萎缩，以及引起视网膜色素上皮细胞萎缩，巩膜变薄。
而现在，基因治疗潜在的一次性方式有望避免AMD患者频繁注射抗VEGF药物造成的副作用。
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当前，视网膜基因治疗中一个重要且仍存在争论的问题是，在经历退行性病变过程的脆弱视网膜中，是否应避免视网膜下注射导致RPE从下面的光感受器瞬时脱离。本文提到的首个进入临床的CRISPR在体基因编辑疗法正是采用这种注射方式。
当视网膜下注射涉及视网膜最薄且最脆弱的中央凹(对中央视觉至关重要)时，这个问题显得尤其重要。因此，正在评估其它的替代给药方式，如玻璃体内注射，以求侵入性最小且可能因此更安全。
▲ 玻璃体内注射（图片来源：Cell）
CRISPR面临的挑战
▲ 基于CRISPR基因编辑的临床试验（数据来源：clinicaltrails.gov）
2018年6月，来自知名科研机构瑞典卡洛林斯卡研究所与剑桥诺华生物医学研究院的两个独立团队发现：经过基因编辑成功改造的细胞在某些情况下可能会增加患癌症的风险。
需要澄清的是，报告并没有声称使用CRISPR-Cas9技术作为基因治疗会直接导致癌症。这项研究的重点是一种名为肿瘤蛋白53 (TP53)的基因，它编码一种名为p53的蛋白质，其功能是修复DNA损伤，防止肿瘤形成。在大多数人类癌症中都发现了这种基因的突变，这意味着它在预防癌症方面发挥着至关重要的作用。
9月，英国团队发表的一项研究表明，CRISPR过程并不总是完全准确，在某些情况下可能会无意中编辑了非靶向DNA序列，可能对基因组造成意想不到的损害。
▲ 图片来源：Nasdaq
这一切都源于科学家们对CRISPR基因编辑脱靶效应的担忧，但众多CRISPR公司的在研项目似乎表明这一问题可以克服。
首先，尚未在小鼠实验中看到由于CRISPR基因编辑导致的肿瘤爆发。此外，并不是所有细胞的脱靶效率都如此之高，存在差异性。据报道，CRISPR/Cas9基因组编辑的脱靶水平远低于在细胞系中观察到的水平，并且在大多数情况下，当使用当前优化的检测技术时，在测试的动物中没有检测到脱靶效应的证据。在其他研究中，包括多功能干细胞、造血干细胞和祖细胞在内的干细胞的CRISPR-Cas9编辑已被证明比上述工作中报道的更有效，这表明其他因素可能参与了这些类型细胞的成功基因组编辑。
科学家相信，最终CRISPR技术将被微调到精确定位的程度，从而解决这个问题。
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2018年的另一项研究之所以成为头条新闻，是因为它揭示了96%的参与者具有针对Cas9酶的T细胞免疫应答，85%的参与者具有针对Cas9的抗体。如果我们的免疫系统已经准备好攻击CRISPR-Cas9基因编辑疗法的关键组成部分，这对这项技术来说是一个巨大的潜在打击。意味着，免疫系统可能会破坏修正的CRISPR-Cas9细胞，使治疗无效甚至导致危险的免疫反应。
除了这一发现，研究人员还声称他们已经开发出一种测试方法，用来可靠地确定免疫反应的风险是否足够低，以确保细胞产品的放心使用。
对于使用CRISPR的体外疗法，仅短暂暴露于Cas酶的基因编辑可降低危险免疫事件发生的风险。如果离体时间延长，使用CRISPR-Cas系统的离体修饰可能受免疫原性的影响较小，因为基因编辑的细胞可以在Cas酶完全降解后输注。
然而，一些遗传性疾病会产生无法在人体外修饰的基因缺陷，因此必须找到新的解决方案以防止危险免疫反应发生。例如，AGN-151587正是一款在体疗法，预计其人体试验将为该领域带来宝贵的经验。
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未来已至
有分析师表示，目前至少有25-30个CRISPR/Cas9临床试验正在进行或招募中，大约涉及1000名患者。在一些不利信息的打击下，该领域已经回到正轨，大量相关研究使得人们对CRISPR的治疗潜力充满期待，首批临床试验的数据或将证实其真正的魅力。未来已至，我们共同期待！
参考出处：
http://ir.editasmedicine.com/node/9436
https://www.biopharmadive.com/news/editas-allergan-launch-first-in-vivo-study-of-crispr-based-medicine/559522/
Rimonci：诺华和罗氏制药可能会在2020时代引领AMD市场争夺战
https://time.com/5635177/crispr-gene-editing-blindness/
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