原创丨独家盘点改善CAR-T疗法在实体瘤中效率的工程化功能模块（上）丨医麦盘点
2019年1月20日/医麦客 eMedClub/--改善CAR-T疗法在实体瘤中的治疗效果是目前面临的巨大阻碍。一方面，肿瘤微环境中存在物理屏障、不利于T细胞效应功能发挥的生化和代谢环境、肿瘤细胞表达或分泌的抑制分子以及大量基质细胞，T细胞必须克服肿瘤微环境中的这些障碍才能杀伤肿瘤；另一方面，在细胞功能失调或者耗竭前，为了清除肿瘤，T细胞的激活仍需维持。最理想的状态是，在肿瘤消除后CAR-T细胞仍能维持并形成提供长期保护的记忆性细胞。
目前，已经有一些功能性模块用于CAR-T细胞的工程化，或者将这些模块与CAR-T细胞联合治疗，可克服以上这些阻碍。
一、趋化因子受体
例子：CXCL12/CXCR4、CCR2、CCR4、CXCR1
作用：改善T细胞的归巢和运输
已发现有23种肿瘤细胞表面表达CXCR4，包括乳腺癌、卵巢癌、胶质瘤、胰腺癌、前列腺癌、急性髓系白血病、慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤等，CXCR4是肿瘤细胞表达最为普遍的趋化因子受体，并且和患者的预后有关。CXCL12/CXCR4与肿瘤的转移、增殖、黏附以及血管新生多种机制相关。
CXCL12/CXCR4还可以介导造血干/祖细胞的动员与归巢，因此，CXCR4拮抗剂具有动员造血干/祖细胞由骨髓向外周血迁移的功能；CXCR4是HIV-1侵染宿主细胞的主要共受体之一，因此阻断gp120与CXCR4的结合将会有效地降低HIV对靶细胞的感染。另外研究表明，WHIM综合征与CXCL12/CXCR4密切相关。CXCL12/CXCR4 还能够介导成熟B 细胞、浆细胞、中性粒细胞、单核细胞、T 细胞和树突状细胞的运动。由此可见CXCL12/CXCR4 与机体的免疫功能有着密切的关系。这些生物学功能决定了CXCR4拮抗剂可用于肿瘤、造血干细胞动员、HIV、WHIM等疾病的治疗。
根据CXCL12/CXCR4对肿瘤细胞迁移、增殖、黏附和促血管新生的作用，CXCR4拮抗剂应具有抗肿瘤的作用。事实上，大量的临床前试验证明CXCR4抑制剂确实有抗肿瘤作用。如plerixafor联合化学治疗药物可以诱导胶质母细胞瘤细胞凋亡，抑制该肿瘤细胞增殖。用AMD3100治疗发生肺转移的涎腺癌小鼠模型，结果显示小鼠的存活率得到提升，等等一系列临床前试验证明了CXCR4抑制剂抗肿瘤作用的潜力。
但是，在临床上，目前CXCR4抑制剂对于肿瘤的治疗进展最快的才进入I/II 期临床。包括X4 pharmaceuticals 开发的Mavenorixafor（AMD11070）和Proximagen开发的Proximagen（USL311）。这两个化合物目前正在开发的适应症分别为黑色素瘤和胶质母细胞瘤。暂时没有相关的临床试验结果报道。
二、分泌的细胞因子
例子：白细胞介素21（IL-21）
作用：改善T细胞增殖和持续性
白细胞介素12（IL-12）：
白细胞介素12是活化的T细胞和NK细胞的生长因子。促进CD4+ T细胞分化为CD4+ Th1T细胞，增强CD8+ CTLs细胞活性。白介12通过多种机制促进免疫细胞的肿瘤杀伤活性，其作用机制与剂量、时间、其他相互作用的细胞因子等有关。在小鼠抗黑色素体内模型中，高剂量的IL12通过NK细胞起作用，而低剂量的IL12则通过NKT起到肿瘤杀伤作用。
2018年12月，OncoSec公司在《Immunity》杂志上发布了一项新的肿瘤免疫研究试验结果，白介素IL-12通过一种新的方式递送至肿瘤细胞中，可以在抗PD-1免疫疗法中发挥重要作用，创新了实体瘤的给药方式。
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白细胞介素18（IL-18）：
白细胞介素18能够刺激NK细胞和CD8+ T细胞分泌γ干扰素（IFNγ），增强NK细胞与CD8+ T细胞的细胞毒作用。白介18的其他生物学作用包括促进巨噬细胞的活化，Th1 CD4+ T细胞的发育，促进淋巴细胞表达FasL等功能。
三、组成性激活的细胞因子受体
例子：IL-7R
作用：改善T细胞增殖和持续性
OSEImmunotherapeutics公司和纪念斯隆凯特林癌症中心（MSK）签署了一项多年协议，以支持这家法国公司的人源化单克隆抗体（mAb）OSE-703（Effi-3）的持续研究。OSE-703（Effi-3）抗体靶向白细胞介素-7受体（IL-7R，CD127）的α链。
OSE-703是针对实体肿瘤的靶向IL-7R的治疗抗体。 通过人性化的抗体设计，靶向细胞外结构域IL-7受体的α链，阻断IL-7R信号传导。正常T细胞需要IL-7信号传导、发育和生存以及树突细胞活化。 IL-7R信号转导已被证明在急性淋巴细胞白血病（AML）的发展中发挥作用，并且与NSCLC的预后差相关。
OSE-703是过度表达IL-7R患者的潜在治疗方法。 根据组织类型，已经有证明IL-7R信号传导具有抗肿瘤或促肿瘤作用。 研究表明，IL-7能够增加细胞毒性CD8 + T细胞和记忆T细胞的数量。 IL-7R信号也在胶质瘤，黑素瘤和前列腺癌中具有抗肿瘤作用。
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四、病毒抗原+病毒特异性T细胞
例子：CMV、EBV
作用：改善T细胞增殖和持续性，降低GVHD
异体的T细胞输注存在免疫排异的风险，但是抗病毒（CMV、EBV）特异性T细胞由于其T细胞主要表达抗病毒的TCR，所以降低了免疫排异的风险。因此用供者来源的抗病毒T细胞制备的CAR-T细胞能避免免疫排异的风险。
同时由于抗病毒特异性CAR-T细胞可以通过TCR和CAR两条信号通路刺激、活化、分泌细胞因子，因此其增殖优于一般的异体来源T细胞所制备的CAR-T细胞。有研究者利用最新的CRASP/Cas9技术将CAR的这段基因定点插入到原来T细胞的TCR位置，这样的设计避免了用逆转录病毒或者慢病毒随机插入的缺陷——有可能导致插入突变而致癌，同时也在一定程度上消除了异体T细胞输注到第三者的排异风险。同时由于这样制备的CAR-T细胞可以得到更加适当的刺激，所以其分化和扩增持续的时间要比传统的CAR-T细胞时间更长。
Atara Biotherapeutics是一家领先的开发现货同种异体T细胞免疫疗法的公司，针对癌症、自身免疫性疾病和病毒性疾病。Atara的T细胞免疫疗法（tabelecleucel），正在进行3期临床研究，针对 Epstein-Barr病毒相关移植后淋巴组织增生性疾病（EBV + PTLD），以及其他EBV相关血液系统恶性肿瘤和实体瘤（包括鼻咽癌，NPC）。
Atara还开发针对EBV抗原的T细胞免疫疗法。EBV抗原被认为对多发性硬化症（MS）的潜在治疗很重要。Atara的研发管线还包括针对血液系统恶性肿瘤、实体瘤、自身免疫性疾病以及传染病的下一代CAR-T免疫疗法。
五、降解细胞外基质（ECM）的酶
例子：肝素酶
作用：突破肿瘤基质
实体瘤的一个特点是在基质细胞中含有大量的肿瘤相关成纤维细胞。这些细胞通过分泌胶原蛋白，形成致密的肿瘤组织，导致肿瘤内异常升高的间质压，成为阻挡CAR-T细胞浸润的物理屏障。
CAR-T细胞要到达肿瘤细胞，需要穿过细胞外基质，再克服免疫抑制微环境，当CAR-T细胞到达肿瘤时，数量和活性已经减低。
为了提高CAR-T细胞的归巢能力，可使CAR-T细胞高表达肝素酶。
参考来源：
https://www.atarabio.com/
https://oncosec.com/pipeline/
图片均来自公司官网
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