基因治疗又一里程碑！蓝鸟β地贫基因疗法获欧盟批准丨医麦猛爆料

本文由医麦客原创，欢迎分享，转载须授权

2019年6月4日/医麦客 eMedClub/--两周前，诺华公司的Zolgensma成为美国FDA批准的第二款基因疗法，当人们还在回味该领域的日新月异时，大洋彼岸的欧盟批准了另一款基因疗法。

重磅：诺华基因治疗药物Zolgensma®获批，从根儿上解决了遗传问题丨医麦猛爆料

6月3日，bluebird bio宣布欧盟委员会(EC)已经有条件批准基因疗法LentiGlobin(商品名：Zynteglo)的营销授权，用于治疗12岁及以上的非β0 /β0基因型输血依赖性β-地中海贫血(TDT)患者，他们需要定期输血来治疗疾病并且没有匹配的干细胞移植供体。

Zynteglo是bluebird bio首个获得监管批准的产品，并且是全球首个获批的TDT基因疗法，欧盟批准的第四个基因疗法。此次获批无疑是基因治疗领域的又一里程碑事件。

▲ 图片来源：Business Wire

“作为ZYNTEGLO临床研究的一名研究人员，我亲眼目睹了这种基因疗法为患者及其家属带来的希望，这些患者和家属多年来一直深受这种疾病和输血的困扰，”意大利罗马萨皮恩扎大学Franco Locatelli教授说。“欧盟委员会的这一批准意味着，我们现在有了一种针对某些TDT患者的基因疗法，这种疗法有可能通过实现未来无需输血来改变生命。”

“我们欢迎欧盟委员会批准TDT的首个基因疗法。这一成就意味着TDT群体现在有另一种治疗选择，可能为通过慢性输血治疗疾病的TDT患者带来新的希望，“地中海贫血国际联合会(TIF)执行主任Androulla Eleftheriou博士说。“毫无疑问，这不是道路的终点，而只是开始，TIF准备与所有相关利益相关方合作，以确保尽可能多的适当患者的可及性。”

由于Zynteglo解决了未满足的医疗需求，因此它受益于EMA的PRIME(优先药物)指定，以证明药物的益处和风险，使得Zynteglo在150天内得到加速评估，这是迄今为止最快的高级治疗药物(ATMP)审查时间。

欧盟所有28个成员国以及冰岛、列支敦士登和挪威均对有条件营销授权有效。有条件批准为期一年，但只要提交的其他数据继续显示治疗的益处大于风险，Bluebird可以每年更新一次。一旦编制了足够的数据，它就可以寻求将有条件批准转换为标准上市授权。

β-地贫治疗现状

β-地中海贫血是世界上最常见的单基因遗传性疾病之一，由β-珠蛋白(β-globin)基因突变引起，导致血红蛋白减少(β+)或缺失(β0)。

估计每年有6万名婴儿出生时患有严重的输血依赖性β地中海贫血(TDT)，全球有超过20万名患者。我国是地贫大国，目前有超过30万名β地中海贫血患者，其中约5万属于重症患者。以南方地区多见，广西以12.22%～23.02%地中海贫血基因高携带率居我国首位，其次广东、海南等省。

支持性护理包括终生的慢性输血方案，以维持生存和抑制疾病的症状，但这些输血可导致器官中铁的危险积聚，需要螯合疗法才能将其除去。许多TDT患者由于潜在的疾病和铁超负荷而经历严重的并发症和器官损伤。另外，传统的终身输血排铁治疗一生约需花费480万元，是绝大多数家庭不可承受的沉重负担。

▲ 图片来源：Medical News Today

造血干细胞移植(HSCT)治疗也是目前广泛开展的临床治愈地贫的治疗方法，但由于配型难以及移植排斥等问题，只有一部分患者能从中获益。如果极其幸运能够找到移植骨髓，手术成本约为40万元。HSCT的并发症包括治疗相关死亡率、移植物衰竭、移植物抗宿主病(GvHD)和机会性感染的风险，特别是在接受非同胞匹配的患者中。

Zynteglo临床数据鼓舞人心

Zynteglo的活性物质是自体CD34+细胞富集的群体，通过BB305慢病毒载体将修饰的β-珠蛋白基因的功能性拷贝(βA-T87Q-globin)添加到患者的造血干细胞(HSC)中。将以1.2-20 x 10^6细胞/ml分散液的形式提供输液。

▲ 基因疗法运作流程（图片来源：bluebird bio）

患者的造血干细胞(HSC)通过无穿刺术从体内取出。这些HSC被带到实验室，并在那里使用慢病毒载体将βA-T87Q-珠蛋白基因插入患者的HSC中。该步骤称为转导。在将经修饰的HSC回输至患者之前，患者接受化疗清髓。

一旦输注修饰的HSC，意味着患者能够产生足够的HbA^T87Q(一种基因治疗衍生的血红蛋白)，以消除或显著减少输血需求。bluebird预计其一次性治疗的效果将是终生的。

这意味着它不需要HSCT所需的来自另一个人的供体HSC，不受限于供体，也没有移植细胞被排异和移植物抗宿主病的风险。

支持条件营销授权的数据来自I/II期HGB-205研究和已完成的I/II期Northstar (HGB-204)研究的有效性、安全性和耐久性数据，以及正在进行的III期Northstar-2(HGB-207)研究和Northstar-3(HGB-212)研究的可用数据，和长期随访研究LTF-303截止2018年12月13日的数据。

I/II期HGB-205研究的数据显示，75%(n=3/4)的非β0/β0基因型患者实现无需输血，这意味着他们没有接受输血至少12个月或更长时间，并且维护加权血红蛋白≥9g/dL。I/II期Northstar研究中，80%(n=8/10)的非β0/β0基因型患者实现无需输血。

上述11例患者(3例来自HGB-205研究，8例来自Northstar研究)继续维持无需输血，数据截止时间为21-56个月。

▲ Northstar研究数据（图片来源：bluebird）

Northstar-2研究的5名可评估患者中，80%(n=4/5)实现了无需输血。

▲ Northstar-2研究数据（图片来源：bluebird）

临床试验中观察到的Zynteglo引起的非严重不良反应(AEs)包括潮热、呼吸困难、腹痛、四肢疼痛和非心源性胸痛。血小板减少症的一个严重不良事件(SAE)被认为可能与Zynteglo有关。其他AEs与已知的HSC收集和busulfan骨髓消融术的副作用一致，包括静脉闭塞性疾病的SAEs。

目前，Zynteglo继续在正在进行的III期Northstar-2和Northstar-3研究以及长期随访研究LTF-303中进行评估。

推荐阅读：

全球地贫基因疗法进展

近年来，基因疗法的出现给患者带来了希望，其最大的优势在于不需要捐赠，不需要异体移植，而且一次治疗可能导致永久性的“治愈”，有望取代目前并不完美的治疗方案。

目前，针对地中海贫血的基因治疗策略主要分为两种，基于慢病毒整合的方式和基于基因编辑的方式。策略为：递送功能性β-血红蛋白基因拷贝或基因编辑组分至患者的HSC，从此替病变的β-血红蛋白基因完成工作。

 基于慢病毒整合

此次获批的Zynteglo是基于慢病毒整合的范例，该疗法表现出极大的潜力，并且正在进行针对致病机理类似的镰刀状贫血(SCD)的I/II期临床研究。

与bluebird bio类似，意大利米兰IRCCS San Raffaele医院使用了GLOBE慢病毒载体转导自体HSC的策略，并正在进行I/II期试验。这也是第一个同时应用于成人和儿科患者的β-地中海贫血基因治疗临床试验(NCT02453477)。

研究还使用了不同于bluebird bio(静脉注射)的骨内注射(intrabone)。临床前结果显示，与静脉注射相比，骨内注射有利于直接归巢到骨髓空间，细胞再生频率更高，并且显著减少由于非靶器官捕获造成的非特异性损失。

今年1月，该团队发表在Nature Medicine上的结果显示：可评估疗效的4名年轻患者中的3名实现了无需输血，而3名成年患者的输血频率显著降低。只有1名接受治疗的儿童没有报告治疗对疾病进程产生积极影响，研究人员现在正试图了解原因。

然而，人们对基于慢病毒整合的方法也存在担忧。慢病毒整合转基因到宿主基因组的能力使产物稳定和长期的表达，但和γ-逆转录病毒一样，仍存在潜在插入突变的安全性问题。此外，这种方法需要大量病毒，意味着潜在巨额的花费。

在国内，本导基因拥有第四代慢病毒载体平台(BDlenti)。该公司表示，“慢病毒载体可以高效感染几乎所有类型的细胞且具有较低的免疫原性，是最常用的基因治疗载体之一。但常规慢病毒基因组整合过程不可控，伴有致癌风险。本导基因第四代慢病毒技术实现了慢病毒载体可控整合，大幅提高慢病毒载体用于基因治疗的安全系数。”

推荐阅读：原创丨Nature子刊公布首个儿童β-地贫患者基因治疗临床数据，骨内注射显著降低输血需求丨医麦猛爆料

 基于基因编辑

对比基于慢病毒整合的方式，基于基因编辑技术的基因疗法成为了一种可能成本更低、耐久性更佳的治疗手段。

在欧洲，CRISPR Therapeutics/Vertex在研基因疗法CTX001利用CRISPR/Cas9基因编辑技术，正在I/II期临床试验中用于治疗TDT，这也是首个由制药公司发起的CRISPR临床试验，并且是欧盟批准的首个。

2018年10月，美国FDA批准CTX001用于严重SCD的临床试验申请。2019年2月25日，两家公司宣布第一名TDT患者已在I/II期临床研究中接受CTX001治疗。与此同时，它们正在研究用于治疗SCD的CTX001，并宣布第一名严重SCD患者已在美国参加I/II期临床研究，预计将在2019年中期输注CTX001。4月16日，FDA已授予CTX001用于治疗TDT的快速通道指定。

不同于靶向导致疾病的缺陷基因，CTX001通过切割一种抑制胎儿血红蛋白(HbF)表达的BCL11A基因起作用，HbF是一种可以携带大量氧的血红蛋白，通常在出生时表达，成年后被置换为成人血红蛋白(HbA)。在体外，CTX001通过电穿孔引入患者自体HSC，然后回输到患者体内，可以产生含有高水平HbF的红细胞，代替HbA起作用。

在国内，博雅辑因的β地贫基因疗法ET-01同样采用CRISPR/Cas9技术，该疗法也是博雅辑因进展最快的产品，预计将于今年进入临床研究阶段。创始人魏文胜表示，因为这是针对单基因遗传病的基因编辑技术，患者群体相对精准，因此有望在投入临床实验的3年后更快获批上市，可能在全球基因编辑治疗疾病领域实现弯道超车。

今年3月，国际著名学术期刊Nature Medicine在线发表了邦耀生物科学家吴宇轩研究员的研究成果。来自华东师范大学生命科学学院吴宇轩研究员和哈佛大学医学院及波士顿儿童医院曾静是该论文的共同第一作者。研究证实：通过CRISPR/Cas9技术重新开启胎儿期的γ珠蛋白的表达，从而代替有缺陷的β珠蛋白，达到缓解地贫症状的目的，具有很大的临床转化潜力。

目前，邦耀生物正与华师大研究团队积极进行科技成果转化，与国内多家顶级医疗单位携手，积极开展相关临床转化研究。

推荐阅读：

商业化，或率先纳入德国医保

此前，欧洲共批准了3种遗传病基因疗法。只有少数患者接受过前两种药物 - 即Glybera和Strimvelis - 的治疗，而Spark Therapeutics的Luxturna在去年11月获得批准后，尚未取得进展。(诺华获得Luxturna欧洲销售权益)批准六个月后，没有一个患者得到治疗，这说明了制药商在欧洲试图销售高价一次性药品时面临的挑战。

由于对罕见疾病进行基因治疗需要高度技术性和专业性，bluebird正在与一些具备资质的治疗中心合作，这些中心在干细胞移植和治疗TDT患者方面具有专业知识，可以为提供Zynteglo治疗。

该公司预计，2020年Zynteglo将获得美国针对非β0/β0和β0/β0 TDT的批准，以及欧盟针对β0/β0 TDT的批准；2021年，获得美国和欧盟针对SCD的批准。

 定价与报销

当面临旨在提供终生受益的治疗方法时，传统医疗保健系统的设置不足以轻松处理一次性支付的大笔治疗费用。

诺华公司的Zolgensma定价212.5万美元，创下药物定价纪录。该公司正在与付款人沟通一种基于治疗效果的5年分期付款方法，并计划在治疗失败时向患者提供退款。

对于Zynteglo，虽然bluebird没有指定价格，但它表示，一次性治疗的费用将限制在“终身内在价值”210万美元以内。

▲ 内在价值210万美元（图片来源：Bluebird）

在今年1月的J.P. 摩根大通医疗保健大会上，这家生物技术公司公布了一种创新支付模型 - 5年内分期付款，价格的80%与疗效挂钩。

这意味着，付款人将在5年内为Zynteglo支付5笔相等的费用：开始治疗时，先支付20%的一次性基因治疗费用；另外的80％将取决于治疗成功率。

▲ bluebird的定价策略有别于传统的支付模型（图片来源：Bluebird）

“我们愿意将我们治疗的大部分价格置于风险之中，”bluebird发言人Stephanie Fagan告诉BioCentury说：“如果治疗效果不能长期维持，我们将放弃收费。”

哈佛朝圣者医疗保险公司(Harvard Pilgrim Health Care)的高级副总裁兼首席营销官Michael Sherman告诉BioCentury，付款人已经与bluebird讨论了这一模式，并完全支持该公司正在努力做的事情。Sherman说，分为多年的付款框架将解决基因治疗的两个问题：预算影响和缺乏长期数据，特别是患者数量少的适应症。这进一步减少了付款人对不起作用的治疗付费的担忧。

此外，bluebird表示将继续逐个国家的报销流程，以帮助确保适合患者使用Zynteglo。

今年3月，Bluebird首席执行官Nick Leschly表示，“让各国同意支付治疗费用可能需要一些时间”。Zynteglo可能会在六个月到两年内纳入各欧洲国家的医保，或首先在德国推出，然后2020年在意大利、法国和英国推出。该公司在慕尼黑设有生产基地，并在欧洲安排了9个治疗中心，其中4个在意大利，3个在德国。

▲ 欧洲各国商业化预测进程（图片来源：Bluebird）

估计欧盟最初可以接受Zynteglo治疗的患者人数在2,000到3,000之间。bluebird此前表示，“今年在德国市场的机会不大”，并指出短期内的产品收入不会是“最具说服力”的发布进度指标。

Zynteglo只是该公司希望在未来几年推出的一系列细胞和基因疗法中的第一个，包括镰状细胞病、多发性骨髓瘤和一种名为肾上腺素营养不良的代谢紊乱症的治疗方法。

从市场规模来看，与镰状细胞病(SCD)或多发性骨髓瘤相比，Zynteglo治疗输血依赖性β地中海贫血(TDT)的机会要小得多。因此，Bluebird认为发布Zynteglo是在测试一种未来可能使用的模式。许多涉及TDT和SCD的付款人都是相同的，该公司声称大约80％的相关医疗服务提供者重叠。

获批意义

Zynteglo的获批，对于特定的β-地贫患者及其家属来说是极大的鼓舞，意味着有望摆脱终身输血的长期负担。连续两款基因疗法的获批也说明了过去几年在基因治疗方面取得的迅速进展，因为越来越多的疾病似乎可以通过纠正功能失调的基因来治疗，众多临床研究已经产生了令人信服的结果。鉴于治疗成本高和生产复杂，这种疗法的商业化或将是下一个问题。

参考出处：

http://investor.bluebirdbio.com/news-releases/news-release-details/bluebird-bio-announces-eu-conditional-marketing-authorization

https://www.bloomberg.com/news/articles/2019-06-03/bluebird-gene-therapy-for-blood-disorder-wins-european-approval

https://xconomy.com/boston/2019/06/03/bluebird-bios-gene-therapy-for-blood-disease-wins-european-approval/

https://www.biopharmadive.com/news/bluebird-gene-therapy-approved-in-eu-in-first-for-severe-blood-disorder/556053/

http://bdgenetherapeutics.com

医麦猛爆料

医麦干货集

19家顶级CAR-T公司PPT(上) | (下) | 20篇肿瘤免疫高引综述 | 40篇细胞/基因治疗人气文献 | 30+篇细分领域深度报告 | 70篇精选诚意大礼包 | 女王专属大礼包 | 硬核CAR-T大礼包 |  硬核肿瘤免疫大礼包 | 基因治疗“锦鲤”大礼包 | 

医麦大盘点

峰客访谈

点一次瘦一斤