点击阅读原文，抢先报名！
本文由医麦客原创，欢迎分享，转载须授权
2019年9月4日/峰客访谈 FENGClub/--众所周知，我国是肝癌大国，据统计全世界一半以上的肝癌患者都在我国，并且至今发病率仍没有呈现明显下降的趋势。由于恶性程度高，早期无特异症状，同时又缺乏有效的治疗药物，肝癌死亡率与发病率居高不下。
所幸近年来，随着免疫学的快速发展，包括CAR-T技术在内的一系列新型免疫细胞治疗技术对肝癌的临床研究及治疗起到了的推动作用。近日，《峰客访谈》有幸采访了颐昂生物科技（北京）有限公司联合创始人、总裁兼首席执行官张宇博士。
From Space Life Sciences to Regenerative Medicine, to Immuno-cellular therapy1984年，张宇出生于湖北孝感，由于父母都在医院工作，从小就与医院和医生接触比较多，但在高考取得优异成绩后，他并没有选择医学和湖北省的武大华科等知名高校，反而在选择到北京航空航天大学就读生物工程专业，成为北航生物工程学院建院以来第二届本科生，师从我国空间生命科学开拓者庄逢源院士。2003年随着神舟五号飞船的成功发射和我国首位航天员杨利伟的胜利归来，我国载人航天工程取得了历史性的飞跃，同时空间环境特别是微重力对人体的影响的研究更为迫切。张宇对此产生了巨大的兴趣，在庄院士的鼓励和支持下投入这方面的相关研究，希望能够找到有效的对抗手段解决微重力引起宇航员心血管系统平衡变化、骨质疏松等副作用。在本科和研究生学习期间，张宇参与了我国和德国举行的首次抛物线飞行试验（parabolic flight mission），并被国际宇航联合会IAF评委首届全球空间科学领域十大杰出青年领袖，这也是该奖第一个获奖的中国人。硕士毕业后，他在国家建设高水平研究型大学公派项目的资助下，前往德国攻读由德国宇航中心DLR、亥姆霍兹联合研究院和海因里希海涅杜塞尔多夫大学的联合培养博士学位。在德国期间，张宇师从德国间充质干细胞领域大师Tobiasch教授，开始系统全面的学习干细胞的相关知识，并意识到研究干细胞和再生医学除了可以为宇航员长期太空飞行找到解决方案，更可能为广大的在地球生活的普通人解决很多医学问题。因此，他积极参与了多项欧盟、德国教育科技部BMBF、德国研究基金会DFG等资助的干细胞相关重大研究项目，还承担了本科生和研究生的实验课教学工作，负责启动大学新建设的iPS细胞P2实验室和开拓性工作，最后以满分的优异成绩获得了博士学位。在看到我国再生医学领域的飞速发展后，2014年张宇博士放弃了前往Harvard攻读博士后和诺华工作等机会，选择回国并加入中源协和细胞基因工程股份有限公司，先后担任高级战略规划专家、总裁助理等重要职务，从单一的研发工作到开始接触BD和管理相关工作。“2016年5月，美国Eureka的刘诚博士来到中国找到中源协和商讨合作，恰巧由我负责和刘博士商谈。Eureka独特的细胞内抗原抗体技术、Artemis平台和刘博士成功的职业经历使得我们一见如故。特别是Eureka的早期针对血液肿瘤产品大部分授权给Juno，是‘特斯拉式’的造车公司，而不是‘共享单车式’的租车公司。这些产品如JCAR125在后续的临床试验方面取得了很好的效果。”经过多轮洽谈并考虑到国内的政策环境，双方最后决定成立一个合资公司，更快推进产品的产业化。2017年3月，颐昂生物科技（北京）有限公司正式成立，公司核心团队由国内外相关领域内著名专家、临床医师以及具有丰富企业管理经验的人员组成，专注于细胞免疫治疗技术特别是Artemis T细胞技术的临床研究、新药申报及产业化。公司成立不到半年，全球首个以AFP为靶点的CAR-T细胞产品就完成了首例病人的安全回输，实现了first-in-class和first-in-human的CAR-T产品的临床尝试，成为了CAR-T细胞产品中美技术转化的“中国速度”。作为颐昂生物创始人兼总裁，张宇博士表示：“CAR-T疗法的成功是抗体工程、细胞工程、基因工程等生命科技多个前沿技术的有效整合，最后精准的应用到临床的结果。前面从空间生命科学到干细胞与再生医学，再到细胞免疫治疗，这些领域都是多个学科的交叉引起的技术巨大突破，这些经历让我更加准确的了解细胞产业的规律，希望能同同行一道加速技术转化和落地，使最先进的CAR-T细胞产品早日惠及中国的癌症患者。”
靶向甲胎蛋白的First-in-class和First-in-human的T细胞产品技术转化的“中国速度”如今，CAR-T已经在血液肿瘤治疗领域取得了巨大的成果，但在占所有癌症90%的实体肿瘤上治疗的效果不是很理想。Eureka和刘诚博士团队开发除了针对特异性的细胞内抗原靶点的抗体筛选平台，开发出了一系列的全人源高特异性和亲和力抗体，能够识别并引导T细胞攻击肿瘤细胞。2017年，颐昂生物科技的主要参股公司Eureka在Clinical Cancer Research发表文章表明，ET1402L1-CAR-T细胞可以识别AFP-MHC复合物，并有效杀伤肿瘤，为治疗实体肿瘤的T细胞疗法提供了新的希望。据了解，甲胎蛋白（AFP）在超过70%的肝细胞肝癌中超高表达，是T细胞免疫疗法的理想靶点。然而，甲胎蛋白是在癌细胞内产生并直接分泌到胞外，所以并不适合以常规的抗体为基础的CAR-T细胞治疗。Eureka通过10年时间建立了一个独特的抗体噬菌体筛选平台E-ALPHA™，筛选出了能够识别细胞内抗原多肽和MHC复合体的全人源抗体。ET1402L1是从专有的E-ALPHA™平台筛选出的全人源抗体（TCR-mimic antibody），可选择性靶向甲胎蛋白（AFP）高表达的肝癌细胞。当抗体与多肽-MHC复合体结合后，ET140201-T细胞能够被激活并且杀死肿瘤细胞。这是一种将CAR-T和TCR-T优势结合起来靶向细胞内抗原的创新策略，它可能成为治疗实体瘤的有力工具。自成立以来，颐昂生物和Eureka在中美两国积极推进针对甲胎蛋白的特异性T细胞治疗肝癌的临床研究工作。在国内，颐昂生物正与国内多家知名三甲医院密切合作，开展以靶向甲胎蛋白的新一代产品ET140202为主的研究者发起的探索性临床研究。同时正在做生产工艺的优化和升级，准备向CDE注册申报。在美国，Eureka已经在1月底获得了FDA的I/II期临床试验许可，正与世界著名的癌症研究和治疗中心City of Hope (希望之城)开展临床试验。“2017年9月，我们和武汉大学人民医院合作开展了甲胎蛋白CAR-T的临床研究，第一个病人完成入组计划，并在国庆节回输。这是全球范围内第一次这个靶点的CAR-T药物在人体做临床实验。那天，我很早就来到医院，就在病房旁边的医生休息室等着，这是我做这个项目心情最激动、也最紧张的时刻。最终结果很成功，患者安全回输了，没有出现急性输液反应和与CAR-T相关的副作用。这是一个重要的里程碑，证明了我们这个抗体的高度特异性、制备工艺的安全性和靶向细胞内抗原CAR-T细胞疗法的初步可行性。”回忆起两年前的这一事件，张宇至今印象深刻。近几年，全球CAR-T细胞治疗的临床试验进展迅速，大多数研究由来自美国和中国的主办方启动，两国在临床转化以及政策法规方面存在着不少差异。作为多年研究和从事干细胞及免疫细胞产业的年轻的“老兵”，张宇博士在推进产品转化上市方面经验丰富并对此感触颇深。张宇博士向《峰客访谈》介绍：“美国在细胞产品监管方面有一个比较成熟的转化体系，按照药物监管走FDA的相关流程上市销售，并且产业链上中下游分工明确；而中国目前是双轨制的监管策略，由卫健委和药监局的双重管理：细胞有别于传统药物，即可以作为‘医疗技术’，在单个医院做一些早期的研究者发起的探索性临床研究，摸索细胞药物独特的安全性和初步有效性；拿到这些数据后如果可行则可以作为‘药品’，通过IND做严格的I/II/III期临床试验最后上市销售。我认为这个双轨制更适合中国国情，这是一个更灵活的转化机制，能加速细胞药物在临床的转化，能让患者更快用上新产品、新疗法。此外，前期的CAR-T临床研究和多个PD-1药物也培养和锻炼了一批能够做细胞药物的I期临床试验KOL医生，能够帮助细胞产品在临床更高效的转化，有助于我国生物药实现从跟跑到领跑的进化。”对于未来发展趋势，张宇博士谈道：“首先，CAR-T的研究重点将会从血液肿瘤往实体瘤发展，因为血液肿瘤只占10%，市场空间是很有限的，尤其是产品推进到商业化以后竞争会更激烈；另外，我国CAR-T行业存在同质化发展严重的问题，所以今后可能有一个优胜劣汰趋势，走的比较快、资源整合力量较强、创新能力更突出的企业最后会脱颖而出；第三，整个行业未来在上中下游的分工会更加明确。每一个成熟产业如手机，还有我们药物产业中的小分子药物，抗体药物等，上中下游分工是非常明确的，这是一个成熟行业发展的必然趋势。我们细胞治疗未来也会出现这些趋势，现在很多国内的CAR-T公司迫于无奈是从质粒生产、病毒制备到细胞生产指控等一条龙进行的，这样的生产模式不利于规模化发展。未来相关领域的专业CRO、CMO和CDMO们会出现和成熟，和新药品法MAH制度的落地，都有利于行业细分，使得术业有专攻，促进整个行业的稳定、持久、规模化发展，有希望把一个高技术的先进产品平民化，这也是我们中国独特的优势。”目前，颐昂生物主要集中在产品的工艺转化和临床转化，特别是把拳头产品靶向甲胎蛋白的CAR-T药物尽快地在中国推向临床试验和新药上市。今后，颐昂生物也会根据中国人的一些高发癌种，选择新产品，逐步推向临床转化。作为细胞治疗行业的青年才俊代表人物，从中源协和到颐昂生物，入行十几年来张宇博士一直努力推进细胞治疗产业化进程，从上游细胞存储、中游技术转化到下游的新药产业化全方位布局。谈到在进入这个行业前后的心态变化，他坦言：“这几年细胞治疗行业看上去很火，尤其是对于刚进入这个行业的人来说，感觉每天都有一些新事件、新政策，新技术、新临床进展。长此以往，大家的心情可能容易激动和浮躁，但我们需要知道这毕竟从1989年第一代CAR-T出来，也是经过了30年的技术积累和沉淀才获得了现在的突破。业内人士特别是C-level高管要有清醒的认识，需要平复好心态，集中精力沉淀下来，去思考自己核心产品的属性是什么？什么生产模式适合？未来的商用化路径应该怎么走？公司上市的可实现的规划是什么？等核心问题。”“目前国内企业很多员工身兼多职，研发做一点、质控也做一点，好像什么都会但什么都没有钻研得很深。而国外人员都是把每个工作每个环节精细化，并研究得很深，如QA可能需要工作十年以上才能叫做高级，工作十五年以上才能成为资深人士。尤其是在面对CAR-T这类非常有挑战性的复杂的技术工作，更需要沉下心来做事情，脚踏实地把自己负责的这个环节琢磨透彻，把自己培养成掌握技术精髓并且能解决问题的人。所以我们在管理培训上也引用了国外的管理理念，每周都有组织培训，无论是GMP的生产还是前沿进展论文的研讨，只有不断学习、充实自己，才能跟上这个领域迅速发展的脚步。”细胞产业是一个朝阳产业，代表着药物未来发展新的方向，这样的产业才能给年轻人成长带来了巨大的空间和机会，颐昂生物正在打造这样一个年轻的团队，目前平均年龄不到30岁。“我很多北航的同学现在都是航天工程、探月工程里的项目总师了，我国细胞治疗从药物发现、技术转化、临床研究等环节可能还不如美国，但我想打造一个年轻的团队，可以再踏踏实实干上30年，到时候我相信就如我们载人航天一样，可以从跟跑到并跑最后实现领跑”。