贝赛尔特董事长许中伟教授：创民族企业之技，走国际发展之路

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2019年8月31日/峰客访谈 FENGClub/--近日，贝赛尔特（北京）生物技术有限公司举办的“爱在蓝天下·白血病患儿佳佳治愈 3 周年”的庆贺活动，在中关村生命科学园隆重举行。

会场上，健康活泼、开朗外向、略显调皮的佳佳（化名）是这次活动的主角。殊不知三年前，他不幸的患上急性淋巴细胞性白血病生命垂危。但幸运的是，贝赛尔特许中伟教授与北大人民医院血液所黄晓军教授共同创立的HLA-半相合异体 CAR-T 免疫细胞治疗，为他赢来了一次重生的机会。如今，三年过去了，佳佳与健康小朋友表现无疑，让所有在场的人士感到由衷的高兴和震撼。

近日，《峰客访谈》有幸采访了贝赛尔特（北京）生物技术有限公司董事长兼首席科学家许中伟教授，历经了二十多年基因与免疫细胞治疗发展的风雨历程，他对CAR-T疗法有着全面的认识和独特的判断。

▲贝赛尔特董事长兼首席科学家 许中伟教授

潜精研思，深耕CAR-T领域二十多年

1985年，许中伟毕业于第一军医大学（现南方医科大学），后在北京医科大学工作和读研究生，90年代，他在北医三院开拓性进行“自杀性”基因治疗研究和LAK细胞治疗等。在北京军区总医院和北医三院做了11年的临床内科医生和7年的转化医学研究后，1996年许中伟去日本开始CAR-T-CEA技术的研究，成为全球华人科学家中最早从事CAR-T研发的科学家之一。

1998年，许中伟前往瑞士伯尔尼大学攻读博士，从事胰腺癌基因治疗和免疫增敏治疗。2001年，他又来到哥伦比亚大学做博士后，从事糖基化信号传导和肿瘤转移的机理研究，并成功发现新的信号传导分子。

2005年，因之前有CAR-T-CEA技术研发背景，许中伟受宾夕法尼亚大学细胞免疫治疗与转化的世界重量级人物卡尔-朱恩教授(Carl June)的聘请，担任UPenn CAR-T研发团队的项目主管，负责上游技术的研发与质控。由于许教授坚实的分子生物学和病毒载体生产与制备的功底，在短短的数月内，多种不同信号域组合的CAR-T结构和高滴度、高稳定性及高转染率的CAR-T细胞生产工艺方案应运而生，这一系列技术难题的攻克，为筛选出最有功效的CAR-T结构和克服CAR-T细胞生产的技术瓶颈并使CAR-T疗法最终走向临床应用做出了重要贡献。

2012年，Carl June团队运用"自体CAR-T-CD19技术"，成功治愈了美国女孩艾米莉-怀特海德（Emily Whitehead），Carl June教授及其团队也因此而闻名天下。2017年，FDA肿瘤药物专家咨询委员会（ODAC）以10:0的压倒优势投票结果一致推荐批准诺华CAR-T药物CTL019（tisagenlecleucel-T）用于青少年晚期B细胞急性淋巴性白血病（r/rALL）治疗。不久后，美国FDA认可CAR-T-CD19(即CTL-019)疗法并批准首个CAR-T药物上市。

▲许中伟教授与UPenn CAR-T实操大牛Michael Milone 教授相会北京

回国创业，造福国内患者

在看到CAR-T等免疫细胞治疗技术的巨大临床应用潜力后，许中伟教授在2015年全职回国创业，领导建立美赛尔特生物技术有限公司，决意建立我国自己的民族性免疫细胞治疗企业，造福国内患者。

不巧的是，2016年，国内发生了魏则西事件，对国内刚刚起步的诸多细胞治疗企业造成了连带性的冲击，影响了企业的发展。许中伟教授触动很大，他带领团队重新筹备成立了贝赛尔特公司，并得到了风投基金公司的天使投资和支持。

在研发上，贝赛尔特确定了以血液肿瘤和实体瘤的免疫细胞治疗为主要方向，建立以CAR-T、CAR-NK为主要技术平台的靶向细胞治疗；在产品线上，贝赛尔特主要聚焦在血液系统肿瘤（如，白血病，淋巴瘤等）的异体和自体的CAR-T治疗、实体瘤（如卵巢癌、胰腺癌、胃癌、脑胶质细胞瘤等）的自体和异体CAR-T细胞治疗；对各种实体瘤的新型TIL特异性的免疫细胞治疗。拥有国际经验和视野的核心技术与管理团队，贝赛尔特在技术创新、产品生产与质控、药物申报和技术服务上，都有了巨大的进步。

▲许中伟教授与基因编辑大牛张锋

独辟蹊径，研发异体CAR-T-CD19技术

2016年，许中伟教授带领国内科研团队在原有"自体CAR-T-CD19技术"基础之上，研发出"异体CAR-T-CD19技术"，并与北京大学人民医院血液病研究所黄晓军所长临床团队合作，开展“异体CAR-T-CD19技术”的临床研究试验。该疗法解决了异体CAR-T供体难求的现实问题，被业内称为异体CAR-T治疗的“北京方案”，使我国异体CAR-T技术走在了国际前列。

据许中伟教授介绍，自体CAR-T细胞治疗，基本过程是采集患者自己的外周血，分离T细胞，并完成CAR-T细胞的制备和回输。这是一种非常个性化的肿瘤治疗手段，优点是自体细胞无免疫排斥反应，缺点是在特殊情况下，如婴幼儿患者或者70岁以上的老龄患者，或者是化疗、放疗后的病人，其T细胞的数量和质量都可能达不到CAR-T细胞治疗的要求和效果，从而失去治疗机会。

而许中伟教授与北大人民医院血液所黄晓军所长联合制定的“北京方案”在异体CAR-T治疗上另辟蹊径，不需要进行基因编辑，不需要细胞的冻存及复苏，只要患者有可以提供T细胞的健康的父母、儿女，或者兄弟姐妹，就可以进行CAR-T治疗而无需抽自己的血制备细胞。此外，适度的GVL的存在，也可增强杀灭肿瘤细胞的效果。

三年前，佳佳被确诊为急性淋巴细胞性白血病(ALL)。经历了化疗、骨髓移植等一系列治疗后再次复发。绝望之际获悉，许中伟教授团队与黄晓军教授团队正在联合进行CAR-T 临床试验研究后，立即来京求治。许教授与黄教授多次探讨治疗方案，决定采用HLA-半相合异体CAR-T治疗该患儿：提取患者父亲的外周血T细胞进行了细胞制备，回输后除了CAR-T治疗本身的不良反应，还为应对移植物抗宿主反应（GVHD）做了充分及时的措施。2016 年8月，佳佳接受一次性细胞免疫治疗，4周后分子生物学及形态学检查，白血病细胞消失，骨髓达到完全缓解状态。

目前，贝赛尔特在与道培医院和北京儿童医院等进行的 HLA-半相合异体 CAR-T 治疗，临床试验多例病人，完全缓解率已达90%以上，其中包括罕见的白血病心肌转移的病人，临床效果显著。

不忘初心，打造国际领先的民族企业

作为北京大学免疫学系特聘教授和拥有CAR-T等免疫细胞治疗的丰富经验、悠久经历和卓越贡献的团队领头人，许中伟教授回国的重要目的就是矢志打造具有中国特色的民族性细胞治疗企业。作为中关村的高新企业，贝赛尔特在北京中关村生命科学园以国际细胞治疗研发中心的专业要求为标准，联合北京大学基础医学院和部分临床科室，建立产学研一体化的免疫细胞治疗北方基地，积极开发有自主知识产权的新产品、新工艺，优化CAR-T细胞的生产过程（如30ml全血量来制备有效的CAR-T细胞等技术），降低未来临床应用成本，让更多的病人用得起这种“昂贵”的个性化治疗方法。同时，许中伟教授参与了国内重要的细胞治疗指导意见的调研、撰写和评审的工作，并与国内与国际的相关机构合作，就免疫细胞治疗的规范化研究与质量检测，共同建立新的开放性技术平台。

此外，在慢病毒制备及对外服务方面，贝赛尔特依据美国FDA及中国cFDA的严格要求，积极建设国际水准的cGMP临床级慢病毒生产车间和质量控制与管理体系，并具有大型慢病毒制备设备。除自身需要外，也为各大有慢病毒生产需求的药厂和科研机构提供服务（CRO）。而贝赛尔特自建的免疫功能评价体系，除为临床患者提供治疗前后的免疫功能分析外，也可服务于健康和亚健康的人群。

展望未来，许中伟教授表示：“如今，全球药物开发进入了新的生物制药时代。新技术、新方法、新诊断和新疗法不断涌现。我们研发的异体 CAR-T‘北京方案’已经在临床上获得认可，我国在异体CAR-T治疗领域已走到了国际前列。我们正在重点推进不同技术路线的异体CAR-T的技术转化、临床试验和国际化的IND申报，希望3-5年后能在临床有序开展、服务病人。未来，我们有志成为肿瘤免疫细胞治疗领域的国际领先的民族企业！将我们的新技术、新疗法推广到全世界，造福更多的患者。”

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