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2019年9月8日/医麦客 eMedClub/--目前，肿瘤免疫疗法越来越体现出它的优越性。主要从两方面入手：1）减少肿瘤靶向结合的非特异性，减少治疗过程对正常细胞的杀伤，尽可能地将免疫系统引起的细胞毒性局限在肿瘤组织中（靶向药物）。2）解除肿瘤细胞和免疫细胞之间的免疫负调控，提高免疫细胞对肿瘤细胞的细胞毒性（免疫负调控抑制），使肿瘤杀伤单抗药物的肿瘤杀伤作用更能发挥威力。
从2011年第一代免疫抑制剂ipilimumab（商品名：Yervoy），一种阻断细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA 4）并可诱发持续抗肿瘤反应的单克隆抗体，获得FDA批准，各大企业和学术界纷纷把目光聚集在肿瘤免疫治疗。
而肿瘤微环境中PD-L1高表达，缺少杀伤性T细胞、调节性T细胞积累、肿瘤相关巨噬细胞和髓源性抑制细胞的聚集，以及抑制性分子、细胞因子、代谢产物的上调，免疫刺激分子的下调等，都能成为肿瘤免疫治疗的新思路。其中最具代表性的是新一代免疫检查点抑制剂PD-1/L1抗体的面世，使得多种肿瘤免疫治疗方式呈井喷式发展，更多肿瘤相关免疫调节通路的开发也显得尤为重要。
目前已有多种免疫调节靶点受到业内的关注，其中最具代表性的PD-1/L1通路和CTLA 4靶点已具有上市产品，其余部分靶点也已开发出了处于临床试验阶段的新药。下面将通过T细胞，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和NK细胞分别来展开目前极具潜力的肿瘤免疫调节通路。（由于生物信号通路复杂且相互影响，此处分类仅为了方便阐述，不具有绝对性。）
PD-1/L1通路或许是大家目前最熟悉的肿瘤免疫调节通路。PD-1（程序性死亡受体1，CD279）蛋白，属于免疫球蛋白超家族中CD28家族，其内源配体（PD-L1、PD-L2）属于B7家族。PD-L1与PD-1结合后负调控T细胞免疫功能，因而被称为免疫检查点（immune checkpoint ），也是最重要的外周T细胞抑制性免疫检查点。正常人体组织中低表达PD-L1，以维持免疫耐受、避免自身免疫反应。
恶性肿瘤细胞具有较多的全基因组突变和新抗原，T细胞浸润到肿瘤组织中能够识别；但肿瘤细胞通过高表达PD-L1（或释放PD-L1可溶性变体、外泌体）抑制T细胞免疫功能，形成免疫抑制型肿瘤免疫微环境（TME ）。通过抗PD-1或PD-L1抗体阻断PD-1/PD-L1信号通路，可以恢复T细胞免疫功能，识别和杀伤肿瘤细胞。
默沙东（MSD）的 Keytruda
百时美施贵宝 (BMS）的 Opdivo
君实生物的特瑞普利单抗
信达生物的信迪利单抗
恒瑞医药的卡瑞利珠单抗
另外阿斯利康PD-L1单抗以及罗氏PD-L1单抗已处于上市申请阶段。
细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）是发现比较早的免疫蛋白，在20世纪90年代，科学家发现CTLA-4的缺失会导致大量淋巴细胞增殖。CTLA-4在T细胞表面表达，并调节T细胞早期阶段活化的幅度。CTLA-4与T细胞表面的协同刺激分子(CD28)，具有高度的同源性，拥有相同的配体CD86(B7-2)或CD80(B7-1)，可功能却相反。CTLA-4与B7分子结合会抑制T细胞的活化。因此阻断免疫检查点B7/CTLA-4，可以增强肿瘤特异性T细胞激活作用。
CTLA-4也通过激活CD8+T细胞来表达，这一过程中，其抑制辅助T细胞的下游活性，并增强调节(TREG)细胞的免疫抑制活性。CTLA‑4主要调节淋巴器官在成熟早期的T细胞活化，移除CTLA-4抑制机制的抗体，仅针对已被抗原激发的T细胞，而不是在所有T细胞，这有助于选择性靶向肿瘤细胞。
已经上市的CTLA-4抑制剂有百时美施贵宝的Yervoy(Ipilimumab)，是一种全人CTLA-4单克隆抗体，能结合CTLA-4以阻止CTLA-4与其配体（CD80和CD86）的结合。2011年3月25日获得FDA批准，静脉注射治疗黑色素瘤。同年7月13日获得EMA批准。目前 Ipilimumab已经获批7个适应症，其中三个是单独使用，4个为组合疗法。此外，阿斯利康的Tremelimumab（CTLA-4单抗）和Agenus公司的CTLA-4抗体 (AGEN1884) 也正处于多项临床试验中。目前，包括Yervoy在内的CTLA-4单抗大多与PD-1/L1联合使用。江苏康宁杰瑞全球首创的人源化PD-L1-CTLA-4双特异性抗体（KN046）去年在澳大利亚和中国同步开展的Ⅰ期临床试验，已初步验证了KN046具备较好的安全性和有效性。今年中上旬，在中国陆续启动了非小细胞肺癌和食管癌的Ⅱ期临床试验以及三阴性乳腺癌的Ib/Ⅱ期临床试验。
今年4月，康方生物医药的抗PD-1/CTLA-4双特异抗体新药——AK104的IND申请获得FDA批准，将在美国开展针对多种恶性肿瘤的临床试验。此前，AK104已在澳洲完成Ia期剂量爬坡临床研究，在中国已启动Ib/II期临床试验，主要评估AK104单药治疗晚期实体瘤和AK104联合标准化疗一线治疗针对不可手术切除的晚期或转移性胃腺癌或胃食管结合部腺癌患者的有效性和安全性。AK104是全球首个进入临床试验的PD-1/CTLA-4双特异抗体。
2018年12月21日，陈列平教授领导的研究团队在Cell 上发表了以“Fibrinogen-like Protein 1 Is a Major Immune Inhibitory Ligand of LAG-3”为题的文章，发现了一种和 PD-1/PD-L1 机制相似的全新的肿瘤免疫逃逸机制，此次发现的 LAG-3 作用机制也具有巨大的临床应用前景。
LAG-3 其实最早发现于 2003 年，当时的研究人员发现这种名为淋巴细胞活化基因 3（LAG-3）其作为受体具有很强的免疫抑制作用。当这个“信号灯”被激活时，它能够使 CD4 和 CD8+T 细胞及时“猛踩急刹车”，大大减少这些细胞的增殖、活化及减弱整个免疫功能的发挥。虽然这一分子的主要作用早已被明确，但其配体一直存在着较大的争议，也就是说，究竟是谁猛踩了“免疫刹车”，亮起了免疫“红灯”我们不得而知。
为此，陈列平教授的研究团队开发了一项全新的筛选系统——Genome-scale receptor array（GSRA）技术，筛到了一个关键分子类纤维蛋白原蛋白 1（Fibrinogen-like Protein 1，FGL1），随后研究人员提纯了这一分子，通过亲和力分析研究证明，LAG-3 与 FGL1 具有十分强的亲和力。同时也证实了FGL1 这种分子在乳腺癌、结肠癌等多种肿瘤中高表达，FGL1 与 LAG-3 的结合确实会导致免疫系统“忽略”肿瘤组织的存在。研究结果显示，不论是通过基因敲除还是抗体阻断，阻断FGL1-LAG-3相互作用都可以通过刺激肿瘤微环境中T细胞的活化和增值来提高机体对肿瘤的免疫与清除。
2019年1月29日，德州大学安德森癌症中心研究团队在《Nature Communications》上发表一篇名为“FGL2 promotes tumor progression in the CNSby suppressing CD103+ dendritic cell differentiation”的研究论文。发现纤维蛋白原样蛋白2(FGL2)在胶质瘤干细胞和原发性胶质母细胞瘤(GBM)细胞中高度表达，并且该研究结果表明FGL2是CD103+树突状细胞分化的主要抑制因子，或是肿瘤免疫的重要靶点，这也为抑制脑肿瘤中FGL2的治疗提供了理论依据。
CD103树突细胞是触发肿瘤杀伤T细胞活化所必需的，该研究发现FGL2通过阻断粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子GM-CSF信号传导抑制CD103 树突状细胞分化和脑内的T细胞功能发挥，在该研究中，将胶质瘤中表达FGL 2的基因完全敲除后，小鼠肿瘤明显缩小。
2019年3月5日，来自耶鲁大学的陈列平教授团队在Nature Medicine 上发表了题为Siglec-15 as an immune suppressor and potential target for normalization cancer immunotherapy 的研究论文 ，通过该团队构建的一个高通量功能筛选系统（genome-scale T cell activity array, TCAA，在体外识别调节T细胞活性的细胞表面分子），发现了一个全新的、广泛存在于多种肿瘤中的免疫抑制分子Siglec-15，其可以持续抑制T细胞的活性，进而使得癌症生长。
研究表明，Siglec-15在肿瘤微环境中的M2型巨噬细胞以及在包括肺癌、卵巢癌和头颈癌等在内多种人体肿瘤细胞中的表达上调。并通过TCAA发现，Siglec-15作为主要在TME(肿瘤微环境)中运行的免疫抑制分子，能够以独立于B7-H1(PD-L1)/PD-1通路的方式调节免疫抑制。
实验证明，Siglec-15在体外和体内都能抑制抗原特异性T细胞反应。阻断Siglec-15之后，肿瘤中的CD8+T细胞和NK细胞显著增加，而Treg、CD4+T细胞、自然杀伤T细胞和B细胞没有增加，并且CD8+T细胞的IFN-γ等细胞因子的产生能力也显著提升。
另外研究还强调，由于Siglec-15在正常组织中表达有限，且更多的在肿瘤细胞中出现上调，该研究中的Siglec-15敲除小鼠未发生自身免疫或其他疾病，表明Siglec-15抑制可能不会引起正常细胞的不良反应，因此Siglec-15抑制剂疗法可能更加具有靶向性，而且也更加的安全。
2015年陈列平博士和Michael Richman创立了NextCure，专注开发下一代针对癌症和其他疾病的免疫疗法。2019年5月8日，NextCure Inc. （NXTC）在纳斯达克IPO上市。NextCure的核心战略是利用其FIND-IO技术平台持续推出靶向区分于PD-1 / PD-L1的免疫抑制通路的蛋白药。这些药物可以在对PD-1/ PD-L1抑制剂无应答的肿瘤患者（约占癌症病例的60-70%）中，解禁免疫系统，使其攻击、清除肿瘤。 简而言之，FIND-IO™的目的是发现与免疫相关的“新靶点、新细胞”，从而推出first-in-class肿瘤免疫药物或免疫调节药物。
NextCure管线中的领头候选药物NC318和NC410就是是通过这一平台或其前身技术研发出来的，目前处于临床开发阶段。其中NC318是一个针对Siglec-15 (S15)靶点的人源化单克隆抗体药。目前正在一个1/2期临床试验（编号：NCT03665285）中被评估。该试验针对晚期或转移性实体瘤，包括卵巢癌，非小细胞肺癌（NSCLC），以及头颈部鳞状细胞癌等。主要目的是测试NC318的安全性和耐受性，确定最大耐受剂量或药理活性剂量，并初步评估疗效。NextCure预计将在2019年第四季度完成试验的1期部分，并在2020年第四季度完成2期部分。
2018年，《Journal of Clinical Investigation》杂志介绍了一个全新的免疫检查点Siglec-9。该研究通过分析非小细胞肺癌肿瘤中Siglec（唾液酸结合性免疫球蛋白样凝集素）的表达情况，结果显示Siglecs在NK和髓细胞上大量表达，但同时也发现在肿瘤浸润的T细胞，包括CD4+和CD8+T细胞上的表达水平要显著的升高，这其中Siglec-9是最为突出的一个。
在Siglec-9转基因小鼠中，T细胞表面的Siglec-9可以结合鼠肿瘤细胞表面的唾液酸化配体，MC38肿瘤生长速度显著增加。这些结果都支持Siglec-9在T细胞表面发挥检查点作用介导肿瘤的免疫逃逸。专注NK细胞信号通路的Innate pharma目前正在开展该靶点的药物开发。2018年AACR展示了临床前结果，初步结果显示Siglec-9抗体可以增强NK细胞的杀伤活性。
2019年8月22日，来自耶鲁大学的陈斯迪研究团队在Cell上发表名为“Systematic Immunotherapy Target Discovery Using Genome-Scale In Vivo CRISPR Screens in CD8 T Cells”的文章。该研究开发出新型筛选CD8+T细胞上与肿瘤治疗相关基因的CRISPR系统，以此找到解决免疫抑制的新靶点，该研究团队对CD8+ T细胞的全基因组进行了筛选，并找到与肿瘤浸润相关以及发挥CD8+ T细胞毒性杀伤的关键基因，一种名为DHX37肿瘤免疫治疗新靶点。
DHX37能抑制CD8杀伤T细胞对小鼠肿瘤的反应，敲除CD8+ T细胞中该基因后，CD8+ T细胞在体内具有更强的肿瘤杀伤能力，并延缓肿瘤的生长速度。此外，DHX37在耗竭T细胞中有更高的表达，敲除了Dhx37的CD8+ T细胞能表达更高水平的与T细胞激活和耗竭相关的分子标志物，如CD69, CD27, Pd-1, Lag3和Tim-3，而且在抗原刺激后有更强的分泌Ifnγ和GzmB的能力。
纵观近年来基于肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的肿瘤免疫治疗，以斯坦福大学的Irving Weissman教授发现的一系列“别吃我”信号通路为主（CD47 -SIRPα、MHC I-LILRB1、CD24-Siglec-10），无论是靶向肿瘤还是巨噬细胞，探索尽可能特异性的靶点或方式，避免接触健康组织，一直是科学家们努力的方向。
2009年，斯坦福大学的Irving Weissman教授在同期Cell上刊登两篇文章，详细的阐述了分布在细胞表面的CD47的作用，发现了“don’t eat me(不要吃我)”的信号。他的研究小组发现，几乎所有的癌细胞表面都有高水平的CD47分子，CD47通过与巨噬细胞表面与一种名为SIRPα的蛋白质结合，抑制了它们杀死癌细胞的能力。
然而，CD47广泛分布于人体各种细胞中，是细胞进化出的一种自我保护机制(可以和巨噬细胞表面的SIRPα相结合)，因此，阻断CD47首先需要更大的治疗剂量以实现癌细胞上足够的受体占据，另外，简单的阻断CD47诱导吞噬会引起贫血等潜在的脱靶毒性。目前，阻断CD47依然是一种很有前景的癌症治疗策略，一些研究表明，使用抗CD47单克隆抗体阻断CD47 -SIRPα信号通路可以促进体外和体内抗肿瘤活性。但脱靶毒性是这种方式的普遍局限性，也是各研发公司CD47产品的主要优化方向。
Tioma Therapeutics、Forty Seven、Celgene和Trillium Therapeutics等公司正在开发CD47抗体。国内方面，CD47单抗已经进入临床试验，包括恒瑞的SHR-1603和信达的IBI188以及天境生物的TJC4。
2018年4月，世界上最大的私有制药企业—勃林格殷格翰公司(Boehringer Ingelheim，BI)和OSE Immunotherapeutics，宣布了一项可能超过11亿欧元(约14亿美元)的全球独家合作和许可协议。根据该协议的条款，勃林格殷格翰获得了后者在研的SIRP-α(CD47受体)拮抗剂OSE-172的全球开发、注册和推广权利。
值得注意的是，OSE Immunotherapeutics是第一个将骨髓细胞的SIRP-α作为靶点的公司。
OSE-172是一种靶向在骨髓谱系细胞中表达的SIRP-α的单克隆抗体。其中SIRP-α是由骨髓谱系细胞如-DC、TAM和髓源性抑制细胞(MDSC)表达的受体。以SIRP-α为靶点，OSE-172能够阻止配体CD47结合并触发SIRP-α的细胞抑制效应。2019年2月26日，TG Therapeutics宣布启动其用于复发或难治性B细胞淋巴瘤患者的抗CD47/CD19双特异性抗体TG-1801的第一阶段人体临床试验，它也是目前首个启动一期临床试验的抗CD47/CD19双特异性抗体。CD19是目前研究B细胞淋巴瘤的热点靶点，其在B细胞恶性肿瘤中广泛表达。CD47在红细胞和血小板正常细胞中普遍表达。通过同时靶向CD47和CD19，TG-1801有可能克服现有CD47靶向治疗的局限性，避免不加选择地阻断CD47从而导致对健康细胞的副作用。
宜明昂科在研的CD47/CD20双靶点抗体-受体重组蛋白（IMM0306）的动物实验显示：IMM0306不与人红细胞结合，不诱导T细胞凋亡，在较低剂量（1.5mg/kg）即可清除淋巴瘤，具有较大临床开发前景。中试规模产量达到4g/L以上，最后得率高达60%。2019年1月21日，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的Gregory L. Beatty博士团队发表在Nature Immunology上研究表示，巨噬细胞在开始工作之前需要被激活，通过CpG寡脱氧核苷酸(Toll样受体9激动剂)刺激可引起巨噬细胞中心碳代谢的变化，从而实现抗肿瘤活性。之后再抑制CD47，可以降低与癌症作斗争所需的门槛。提出了一种激活+解除抑制的“双管齐下”的治疗方式。
2017年11月27日，Irving Weissman教授领导的一项重磅研究发表在Nature Immunology上，揭示了癌细胞上的第二个“don’t eat me(不要吃我)”信号。
新的研究表明，巨噬细胞表面上抑制性受体LILRB1可以与癌细胞上广泛存在的MHC1复合物的β2-微球蛋白成分(β2M)结合。此外，研究人员发现，这种结合与CD47途径一样，同样有助于癌细胞躲避巨噬细胞的吞噬，而且抑制LILRB1和MHC1复合物之间的结合显著减缓了小鼠体内肿瘤的生长。
Weissman表示，可以用特异性抗体阻断这个信号，以恢复巨噬细胞杀死癌细胞的能力。这种靶向巨噬细胞的方法与目前增强T细胞抗癌活性的免疫治疗方法相结合具有很大潜力。
2019年8月1日，依然还是斯坦福大学医学院Irving Weissman教授团队，在Nature上发表的一篇研究论文又发现了一个全新的“别吃我”信号，一种在癌细胞表面高度表达的名为CD24的蛋白，该蛋白也能向巨噬细胞发出“别吃我”的信号，通过与肿瘤相关巨噬细胞上高表达的抑制性受体Siglec-10（唾液酸结合Ig样凝集素10）结合，从而抑制巨噬细胞的吞噬作用。且该研究实验已经表明，在转移了人类癌症的小鼠中阻断这一信号可以使巨噬细胞细胞恢复吞噬作用，进而重新攻击癌症。
该研究的另一发现是CD24信号通常似乎作为CD47信号传导互补路径，如血癌，似乎非常容易受到CD47信号阻断，对CD24信号阻断反应不敏感，而在其他癌症中，如卵巢癌，情况正好相反，这使大多数癌症都可以通过阻断其中一种信号而受到攻击，此外，如果阻止肿瘤上的多个“不吃我”信号，癌症可能更容易受到攻击，且在很多主要和次要的'不要吃我'的信号中，CD24似乎是最主要的一个。
肿瘤相关巨噬细胞（TAM）是存在于肿瘤微环境中最为重要的免疫细胞，约占肿瘤间质免疫细胞总数的50%以上，协调免疫的各个方面，具有既杀伤肿瘤又促进肿瘤生长的双重作用。研究人员一直在寻找利用这些细胞靶向肿瘤治疗的方法。然而，实现这一目标的一个主要障碍是如何区分TAMs和正常器官中的巨噬细胞。
NIBIB资助的明尼苏达大学药学院助理教授Hongbo Pang博士和他的合作者们已经鉴定出一种只存在于TAMs表面的蛋白质RXRβ。这项工作旨在指导肿瘤治疗的特定靶向性，发表在5月出版的Journal of Controlled Release杂志上，首次报道了RXRβ作为肿瘤巨噬细胞的新标志物出现在细胞表面，靶向RXRβ可将肿瘤相关巨噬细胞（TAM）与其他组织中的巨噬细胞区分开。
肿瘤分泌信号分子，如集落刺激因子1 (CSF-1)和CC趋化因子配体2 (CCL2)，吸引单核细胞和组织驻留巨噬细胞，并将这些细胞转化为支持癌症的TAM表型。CSF-1R主要在单核巨噬细胞系表达，CSF-1是其主要促生长、分化因子，所以针对CSF-1/CSF-1R轴可以直接作用于TAM或其前体细胞。
2018年，耶鲁大学的Susan Kaech博士发现了一种潜在的有希望的方法，通过CD40和CSF-1R通路靶向巨噬细胞。这种双重疗法激活CD40通路，同时抑制CSF-1R通路，能够减少免疫抑制的巨噬细胞数量，并增加抗肿瘤炎性的巨噬细胞数量，从而能够将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，增强T细胞活性和肿瘤消除。这种方法还可能与检查点免疫疗法相结合，进一步提高T细胞攻击癌细胞的能力。
2019年1月15日，德克萨斯大学MD安德森癌症中心领导的研究小组在PNAS上发表以篇名为“Comparison of immune infiltrates in melanoma and pancreatic cancer highlights VISTA as a potential target in pancreatic cancer”的研究论文，该研究小组发现对比PD-1/PD-L1通路，免疫检查点VISTA可能是有效治疗胰腺癌（PDAC）患者的相关免疫治疗靶点。
在该研究中，对7个胰腺肿瘤样本后观察到，VISTA+细胞的出现频率高于PD-L1+细胞，VISTA表达主要存在于CD68+巨噬细胞上。此外，PD-L1和VISTA在不同的CD68+子集上存在差异表达，这表明PD-L1和VISTA代表不同（分离）抑制途径，分别起到抑制胰腺癌中抗肿瘤T细胞反应的作用。研究还表明，VISTA抑制途径的参与导致CD8+ T细胞反应的降低比PD-L1途径的参与更大。目前已研发出针对于该靶点的单抗，全球管线中抗VISTA研发情况如下：
NK细胞表面表达多种抑制性受体，如KIR类（免疫球蛋白样受体）c型凝集素受体（NKG2A）常见的免疫检查点受体（PD-1、TIM-3、LAG-3、TIGIT），这些抑制性受体可与MHC I类分子结合，抑制NK细胞活化。目前针对NK细胞抑制性受体包括KIR、NKG2A、TIM3、TIGIT等已开发相应抑制剂，其中靶向NKG2A、TIGIT的抑制剂已进入临床研究阶段，但还未有研究结果报道。
PD-1抑制剂虽然主要靶向T细胞，但也有报道发现，部分人群外周血也存在高表达PD-1的NK细胞亚群，并证实PD-1抗体可逆转其功能耗竭，提示PD-1抑制剂在免疫治疗中对NK细胞的作用也值得关注。2018年10月，阿斯利康与法国Innate Pharma签署了一项协议，以1亿美元的预付款获得后者的抗NKG2A抗体monalizumab(IPH2201)的全部肿瘤学权利。
2018年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)会议上，monalizumab联合西妥昔单抗治疗头颈癌患者的单臂II期试验结果显示：40例患者的“深度和持久”反应，总体反应率(ORR)为27.5％，无进展生存期(PFS)为5.0个月，总生存期(OS)为10.3个月。在参加队列扩展的40名患者中，安全性发现与先前提供的数据一致。目前，monalizumab正在进行多项实体瘤的临床试验。
来自中国科学技术大学和中科院的田志刚和孙汭教授最近发表在Nature Immunology上的一项研究表明：NK细胞的衰竭会间接的带动杀伤性T细胞的耗竭，使用TIGIT抑制剂促使NK细胞活性恢复的同时，杀伤性T细胞的活性也相应的增加了。而在这个基础上，再使用PD-L1抑制剂，相比单用TIGIT抑制剂或PD-L1抑制剂，两者联合治疗的癌症小鼠的存活率达到80%左右。
肿瘤免疫疗法彻底改变了癌症的治疗方式，这些年来取得了令人欣慰的进展。免疫检查点抑制剂、过继细胞疗法、双特异性抗体，ADC药物等都已有产品上市，给部分癌症患者带来了治愈的希望，而这些都建立在不断地科学探索的基础上。随着肿瘤免疫调节通路的不断被挖掘，以及肿瘤特异性biomarker的筛选和检测，我们相信未来癌症患者会有越来越多的选择！DeepTech深科技：陈列平教授发现全新肿瘤免疫关键机制，显现巨大临床应用前景药渡：PD-1/PD-L1和CTLA-4类抑制剂机理和代表药物
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