全球首例！日本大阪大学开展针对角膜疾病的iPS移植手术丨医麦猛爆料

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2019年8月30日/医麦客 eMedClub/--2006年，日本京都大学山中伸弥(ShinyaYamanaka)教授的团队发现只须将四个与干细胞特性相关的转录因子Oct3/4、Sox2、c-Myc以及Klf4(简称OSKM，也被称为「山中因子」)，通过逆转录病毒载体转入小鼠的成纤维细胞，即可诱导它们去分化成多能干细胞。

这种细胞被称为诱导多能干细胞(induced pluripotent stemcells, iPSCs)，它们在形态、基因和蛋白表达、表观遗传修饰状态、细胞倍增能力、类胚体和畸形瘤生成能力、分化能力等方面都与胚胎干细胞相似，同时又避开了胚胎干细胞的伦理问题，在疾病模拟、药物筛选和细胞治疗中有着巨大的应用前景，被人们视为细胞疗法的新希望。

2012年，山中伸弥因在iPSC领域的开创性研究分享了当年的诺贝尔生理学或医学奖。自此，日本将‘iPSC技术产业化’做为国家重点发展的领域，并且向全世界范围内扩张。

全球首例iPS细胞治疗角膜疾病

2019年3月，日本厚生劳动省的专家委员会通过了日本大阪大学关于iPS细胞来源角膜细胞移植的临床研究申请。这是全球首次批准的iPS角膜移植手术临床试验，由大阪大学眼科教授西田幸二(Koji Nishida)教授领导的研究小组进行。

8月29日，该团队宣布已于今年7月完成了全球首例iPS角膜移植手术。

▲ 西田幸二教授在发布会上介绍该开创性试验（图片来源：NHK）

该手术利用京都大学iPS细胞研究所储备的iPS细胞培养出角膜细胞，再用其制作成厚度约0.05毫米的膜片状组织，并移植到患者眼中。

▲ 治疗流程（图片来源：新华网）

接受手术的患者是一名40多岁的女性，她患有角膜缘干细胞缺乏症，在7月25日接受左眼手术后，于8月23日出院。研究小组说，她的视力已经有了很大的改善，到目前为止还没有发现任何问题。他们将在未来一年内对患者进行随访，以确认移植的安全性和效果，并将寻找诱发肿瘤的任何迹象。

西田幸二教授在新闻发布会上说：“我们只进行了第一次手术，我们将继续仔细观察病人的情况。”他补充说，研究小组希望在大约五年内使这种治疗切实可行。

研究小组认为，一次移植手术应该在病人的一生中都保持有效。

角膜疾病是由于疾病或损伤导致眼睛中产生角膜的细胞丢失而引起的，导致视力恶化和视力丧失。移植细胞有望继续制造更多的角膜细胞，因此有助于视力恢复。

异体iPS来源细胞的移植手术可能为患有角膜疾病的患者创造了一种新的治疗方法，因为目前的治疗手段包括等待已故捐赠者捐献角膜。据日本卫生部估计，该国约有1600名患者正在等待角膜捐赠。

另外，传统的角膜移植手术容易产生排斥反应，因为免疫细胞和角膜的其他部分一起植入。研究小组使用的角膜细胞片不含有免疫细胞，因此他们认为这些细胞不太可能被排斥。

▲ 移植手术中的膜片状组织（图片来源：NHK）

日本开展的iPS临床试验

iPS细胞是当前干细胞研究的热点和焦点，它可以分化成体内所有的细胞，进而生长成所有类型的身体组织和器官。因此，iPS细胞在器官再生、修复和疾病治疗方面极具应用价值。

作为该领域发展最早最快的国家，日本此前已利用iPS细胞实施过对黄斑变性、脊髓损伤、心脏病、帕金森病等疾病的临床治疗。

• 全球首例iPS细胞治疗黄斑变性

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自体来源iPS细胞

2014年，由日本政府支持的理研所(Rikeninstitute)进行了世界上第一项使用iPS细胞的临床研究，将视网膜细胞移植到一名患有年龄相关性黄斑变性的女性身上。

2017年3月，来自RIKEN的高桥政代(Masayo Takahashi)等人在NEJM(新英格兰医学杂志)上发表了该项临床试验的结果。这是世界上第一例iPSCs治疗的临床试验，证明了iPSCs在人体内使用是安全的。

异体来源iPS细胞

2017年3月29日，日本理研所宣布，其与神户市立医疗中心中央市民医院等机构合作，28日将异体iPS细胞培养成的视网膜细胞移植到一名60多岁男性右眼中，该名患者患有渗出型年龄相关性黄斑变性。这是全球首例iPS细胞“异体移植”手术。

去年4月，该研究团队表示，他们在2017年3月至9月期间为5名男性黄斑变性患者进行了单眼视网膜细胞移植，这些移植的视网膜细胞由异体iPS细胞培养而来。目前已可确认这一临床研究的安全性，受试者没有发生明显的排异反应和副作用。

研究人员称，这项临床研究的目的已经达成，使用异体iPS细胞的安全性得到了确认，今后还将进行新的临床研究以提高移植效果。

• 全球首例iPS细胞治疗帕金森病

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2018年11月9日，日本京都大学宣布，该校研究人员已经开展了利用诱导多能干细胞(iPS细胞)治疗帕金森病的临床试验，向一名患者脑部移植了由iPS细胞培养的神经祖细胞。

手术于10月完成，患者是一名50多岁的男性，被移植的是由异体iPS细胞培养的多巴胺神经祖细胞。在约3小时的移植手术中,医生向这名患者脑部注入了约240万个多巴胺神经祖细胞。

这是全球首例利用iPS细胞治疗人类帕金森病的移植手术，目前患者恢复情况良好，手术效果和安全性还需长期观察。按计划，这次开展的临床试验将为7名患者进行移植。

研究人员表示，如果这项试验顺利进行，最早在2023年会根据日本的再生药物快速审批制度，该药物就可以出售给患者。

• 全球首次iPS细胞治疗心脏病

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2018年5月16日，日本卫生部为iPS细胞的临床应用大开绿灯，有条件批准将其用于心脏衰竭的临床试验。大阪大学心脏外科医生Yoshiki Sawa带领团队承担此项临床试验。临床试验中，研究者将向患者心脏表层植入一层心肌膜(厚度约0.1毫米)，主要通过这些细胞分泌蛋白质等物质来改善心脏功能。

• 全球首例iPS细胞治疗脊髓损伤

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2019年2月18日，日本卫生部批准日本庆应大学利用iPS细胞治疗脊髓损伤的临床研究申请。这项临床会招募4名成年严重脊髓损伤的患者进行治疗。预计最早将于今年秋季左右实施第一例移植手术。

在此次治疗中，研究人员将通过使用iPS细胞转化为作为神经细胞基础的细胞，每次移植约200万个新神经细胞到患者的受伤区域来进行治疗，作为额外防御措施，研究人员还会采用免疫抑制药物以防止移植细胞的排斥。

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参考出处：

https://www.japantimes.co.jp/news/2019/08/29/national/science-health/osaka-world-first-ips-corneal-transplant/#.XWi3kigzaUk

https://www3.nhk.or.jp/nhkworld/en/news/20190829_41/

新华网：日本实施全球首例iPS细胞角膜移植手术

http://www.asahi.com/ajw/articles/AJ201904190066.html

https://www.the-scientist.com/news-opinion/increasing-number-of-ips-cell-therapies-in-clinical-trials--65150

https://www.nature.com/news/japanese-woman-is-first-recipient-of-next-generation-stem-cells-1.15915

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