Nature子刊发文揭示阻碍自体iPSC临床应用的原因，线粒体可能是罪魁祸首丨医麦猛爆料
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2019年8月27日/医麦客 eMedClub/--iPSC多能干细胞是将成体细胞（如来源于血液、尿液、皮肤等）通过“重编程”技术而获得的一种类似胚胎干细胞的多潜能细胞，这种细胞可通过一定的技术手段，定向分化成人体各类细胞、组织、器官。
2006年日本科学家山中伸弥（Shinya Yamanaka）率先用iPS技术获得了诱导多能干细胞（iPSC）。自那以后，该技术一直被视为细胞疗法的希望。人们普遍认为，患者自身iPSC分化而成的细胞，移植回体内之后不会引起免疫排斥。
但2011年加州大学圣迭戈分校的徐洋教授在Nature上发表文章，对这一设想提出了挑战。他的研究团队用小鼠皮肤细胞生成了iPSC并将其移植到基因相同的小鼠体内。他们发现，移植后小鼠体内没有形成畸胎瘤，但同样方法移植的ESC却形成了畸胎瘤。徐洋教授认为这是因为iPSC受到了小鼠免疫系统的攻击和排斥。
一时之间，iPSC的安全问题引起了很大的争议，也成为了研究者们关注的焦点，基于iPSC的细胞移植会出现这种排斥反应的原因也成为研究热点。
最近，发表在Nature Biotechnology上的一篇论文中，来自加州大学旧金山分校等机构的科学家们获得了一项重要发现。研究证实，成熟细胞向iPSC转化的过程会使线粒体中的DNA发生突变，而这些突变之后会触发免疫反应，导致小鼠和人类排斥iPSC。
线粒体的作用可能被低估
生物的各种活动都需要能量，线粒体是细胞内的“动力工厂”。并且，线粒体拥有自身的遗传物质和遗传体系。
文章作者Tobias Deuse博士表示，“在再生医学领域，线粒体的作用在很大程度上被忽略，但我们实验室的早期研究就发现它们可能会影响干细胞移植的结果。现在重要的是我们了解它们的作用，从而能够可靠地控制工程细胞，确保干细胞可以移植到患者体内而不会被排斥。”
为了证明这种线粒体突变可以引发免疫反应，科学家用一种小鼠品系的核DNA和另一种小鼠的线粒体DNA创造了杂交干细胞。他们将这些细胞移植到具有相同核DNA，但其线粒体DNA在两个蛋白质编码基因中的单个碱基上不同的小鼠体内。移植后几天，他们从小鼠身上采集免疫细胞，让其接触各种线粒体蛋白片段。结果证明这些“外来”线粒体基因产生的蛋白会引发排斥反应。
目前还无法在人体内进行类似的实验，但科学家们设计出一种巧妙的解决方法，通过招募肝脏和肾脏移植患者，并设计了利用捐赠者和受者线粒体DNA中天然序列差异的实验。
与小鼠实验一样，研究人员分离了每个移植受体的免疫细胞，然后将细胞接触线粒体蛋白片段。结果相同：受体的免疫细胞仅由源自器官供体的“外来”线粒体蛋白质触发。
“在小鼠和人类中，即使一个线粒体突变也足以产生可识别的免疫反应，”Schrepfer说。“我们希望让人们意识到仅仅因为iPSC来自你自己的细胞并不一定意味着它们不会诱导免疫反应，”Schrepfer说，“在iPSC生产过程中引入突变非常容易，因此在移植前对iPSC和治疗使用的干细胞产品进行线粒体突变筛选至关重要。”
国内专注iPSC技术企业
回到最初的问题，这项研究表明，自体iPSC衍生的细胞产品本质上不具有非免疫原性。但是，如果自体细胞制造不足以防止排斥，那么是否有必要产生自体细胞？到目前为止，对这个问题没有明确的答案。
低免疫同种异体工程细胞可能是再生医学更成功和更经济可行的最终策略。iPSC技术与当前基因编辑功能的结合产生了新一代细胞治疗产品所需的工具。也许未来几年将看到免疫逃逸细胞技术的重大进展。
CRISPR技术与iPSC，聚是一团火，散是满天星！ | 医麦猛爆料
上海捷易生物科技有限公司（Shanghai Gemple Biotech Co.Ltd）专注于新一代技术在疾病的临床检测以及科研转化两大领域的产业化应用。在遗传及遗传相关疾病科研转化领域，捷易首次提出从诊断到疾病建模，再到转化研究的全新一站式遗传病整体解决方案，为遗传病的精准治疗提供更多机制性证据，最终帮助医生和患者寻找更多的治疗上合理方案。
该公司立足于国内外临床和科研人才团队，拥有独特的技术解决方案，即：以高通量测序为主多技术基因检测平台，完整的CRISPR/Cas9基因编辑技术平台，以及iPSC技术平台。并将CRISPR技术与iPSC结合为多种疾病的药物开发提供可能的靶点。
南京艾尔普再生医学科技有限公司
iPSC技术是一项新兴生物技术，我国对此技术领域的研究一直是与日本及欧美国家齐头并进。2017年，国家卫健委、科技部联合南京艾尔普再生医学科技有限公司正式成立CBiPS中国多能干细胞库 (Chinese Bank for induced Pluripotent Stem Cells)，并纳入国家人类遗传资源共享服务平台。
2019年5月5日，南京艾尔普再生医学科技有限公司宣布完成数千万人民币A轮融资。本轮融资由雍创资本领投，南京高科、紫牛基金、领复资本等跟投，此前，艾尔普再生医学还获得过联想之星天使轮（666万）及PreA轮（1000万）投资。
CBiPS作为中国唯一一家“国家-企业”共建的iPSC 细胞库，一方面，承担国家战略级生物样本库，即国家人类遗传资源共享服务平台--中国难治疾病iPSC细胞模型库的建设工作，针对当前国际iPSC技术研究的关键问题，加速建立一个疾病模型的人源iPSC细胞生物样本库，为科学研究及新药研发提供可靠的细胞模型；另一方面，面向大众开放定制化iPSC多能干细胞存储计划，将依托当前国际生物学及再生医学领域内最为先进的干细胞技术，为国民提供详尽而专业的多能干细胞存储服务及下游应用。
目前，CBiPS已与国内诸多三甲医院和全球顶级干细胞研究中心开展合作医疗项目（已开展针对心衰、中风、小儿脑瘫、帕金森、肿瘤预防的合作），将这些符合国家及国际标准的医疗成果应用于临床，描绘并致力于人类未来健康的发展。
珠海乐维再生医学科技有限公司
珠海乐维再生医学科技有限公司核心技术团队来自于全球著名的研究机构和生物技术公司，专注于生命科学领域前沿技术iPSC的研究与转化应用，目前公司已掌握了成熟的iPSC制备技术，精通整个iPSC生过程的研发和机械化生产转化，以及高通量细胞系生产流程和项目管理，并有合理方案解决iPSC生产流程以及制造成本问题；通过建立中国人群特定疾病的iPSC细胞系，用于新药筛选、药物疗效与安全性评估、细胞再生医疗及其他再生医学领域。
中盛溯源
自创立以来，中盛溯源致力于打造干细胞全产业链产品和服务，与院校、药企、医院紧密合作，开展多方向应用。在产业上游，公司建立了科研级和临床级iPSC细胞库，并积极探索干细胞最前沿技术研究；在产业中游，中盛溯源将干细胞诱导与分化为多种功能细胞，为医学和药物研究提供优质的样品；在产业下游，中盛溯源致力于干细胞药物的研究开发，为多种难治性疾病提供新的治疗方案。
在细胞治疗方向，中盛溯源已经有三四条产品管线在研发进程中，涉及神经退行性疾病、肿瘤等难治性疾病。公司也与上海六院、中科大附属一院、安医大附属一院在干细胞临床研究方面建立了合作关系。
结语
自体iPSC的安全性仍然是需要考虑的问题，低免疫同种异体工程细胞可能是再生医学更成功和更经济可行的最终策略。
CRISPR基因编辑和iPSC重编程是生命科学领域近年最热门的两大技术。人们普遍认为，iPSC与CRISPR的结合会起到一加一大于二的效果。比如，CRISPR用于人类iPSC可以揭示基因在特定疾病中起到的作用，甚至可以校正患者细胞的基因缺陷。虽然CRISPR-Cas9和人类iPSC在实验室中已经相当普及了，但二者相结合并没有想象中那么容易。The Scientist杂志与多位正在使用这两个工具的专家联系，推出了在人类干细胞中使用CRISPR的基础指南。这份指南对人iPS和人胚胎干细胞同样适用。
iPSC与CRISPR的结合会起到一加一大于二的效果吗？我们共同期待！
参考来源：
De novo mutations in mitochondrial DNA of iPSCs produce immunogenic neoepitopes in mice and humans
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