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2020年3月26日/医麦客新闻 eMedClub News/--今日，日本药企安斯泰来（Astellas Pharma）和CytomX公司建立了价值逾16亿美元的战略合作关系，以发现和开发新的T细胞衔接双特异性抗体（T-cell engaging bispecific antibodies），靶向CD3和肿瘤细胞表面抗原来治疗癌症。
根据协议条款，Astellas将向CytomX公司预付8000万美元现金。两家公司将在几个初步项目上展开合作，不过声明中没有具体说明合作项目的数量。CytomX将领导研究和发现阶段的任务，直到选择临床候选产物，这期间将由Astellas资助。Astellas将领导和资助临床前和临床开发及商业化活动。如果一切进展顺利，CytomX将有资格获得超过16亿美元的里程碑式付款。
此次合作，双方将基于CytomX公司的Probody®技术平台，以及其专有的双特异性格式和CD3模块。根据公司信息，CytomX公司的Probody疗法旨在利用肿瘤微环境的独特条件，将以前无法药物治疗的靶点转变为可药物治疗的靶点，增强抗体的肿瘤靶向性，降低健康组织中的药物活性，并实现更有效的联合疗法。
Probody®治疗被设计成在被肿瘤微环境中的蛋白酶激活之前保持无活性。因此，Probody®疗法被设计成选择性地与肿瘤结合，并最小化与健康组织的结合，从而降低毒性，从而可能创造更安全、更有效的治疗方法。根据该公司的数据，一旦激活，Probody疗法选择性地与肿瘤组织内的细胞结合，减少与健康组织的结合，可能会改善或创造一个治疗窗口。
Probody的原理是基于肿瘤组织通常会存在更多的蛋白酶如尿激酶（uPA）等，Probody会在肿瘤组织特异性的被蛋白酶激活，在健康组织中则不能被激活而没有活性。Probody技术的实现途径为：在抗体药物轻链末端链接1个屏蔽肽+1个灵活linker+1个蛋白酶底物序列（如uPA底物）。图片来源：Cytomx公司官网
该技术可用于不同形式的抗体药物策略，包括免疫检查点抑制剂、ADC药物、T细胞双特异性抗体、CAR-T疗法；安斯泰来此次授权获得的即针对CD3双抗来应用该技术。
目前，利用 Probody技术，CytomX公司已经有5个进入临床试验阶段的创新候选药物，其中3个在II期研究，2个在I期研究。包括靶向PD-L1的免疫疗法CX-072、靶向CD166的药物偶联物CX-2009、靶向CTLA-4的免疫疗法BMS-986249、靶向CD71的药物偶联物CX-2029；CTLA-4 NF抗体BMS-986288。由于CD166和CD71存在于许多健康组织中，因此被认为是常规抗体药物偶联物难以接近的癌症靶标。
其中一些临床候选产物正在与其他公司合作开发，Cytomx围绕Probody技术平台与安进、艾伯维、百时美施贵宝展开了广泛合作。该公司预计将在今年晚些时候公布其中一些试验的数据。当下，肿瘤免疫许多靶点如CTLA-4、OX40都容易面临安全性问题，如百时美施贵宝则希望通过Probody平台开发相对伊匹单抗更安全的CTLA-4抗体。
产品研发管线（图片来源：Cytomx公司官网）
通过与几家跨国药企的合作，Cytomx已经获得4.32亿美元的现金收入（加上此次安斯泰来则达到5.12亿美元），以及潜在的64亿美元里程碑金额（加上安斯泰来合作80亿美元）。
此次与安斯泰来的合作，对于这几年在合作项目上艰难运营的CytomX来说，或许是一个好消息。2018年，合作伙伴BMS放弃了此前以最高36亿美元达成的交易中的三个发现阶段候选药物项目。同年，辉瑞也终止了2013年签署的最高6.35亿美元合作协议，在淘汰两个合作项目后，辉瑞放弃了选择多达四项Probody药物靶标的计划。两次合作“决裂”让CytomX损失不小。但其与BMS仍有联系，并于2019年下半年启动CX-072与ipilimumab联合治疗黑色素瘤的2期临床试验。与艾伯维的合作，也触发了1000万美元的里程碑付款。此外，去年夏天，首席医疗官Rachel Humphrey离职，直到今年2月才找到接替者Alison Hannah。Humphrey离开时正是该公司处于重大挑战的阶段。此次安斯泰来进入其合作伙伴名单中，看来CytomX正在逐步恢复元气。而对于Astellas公司来说，其执行副总裁、首席战略官、首席财务官Naoki Okamura表示：“免疫肿瘤学（immuno-oncology）是Astellas研究和发展的重点战略，并且我们正在使用新的方法/技术开发新一代癌症免疫治疗。我们期待与CytomX公司的合作，这将使我们能够利用双方的能力扩大我们的下一代肿瘤免疫治疗管道，我们将继续致力于提供创新的治疗方法，以满足那些仍具有大量医疗需求的疾病。”而近年来，在肿瘤免疫治疗领域，除了抗体策略，基因/细胞治疗的开发成为其创新治疗的主力军，同时还为一些难治且高危的遗传性疾病带来了治疗的希望。安斯泰来也正在跟随一支细胞/基因治疗大军的脚步，在浪潮中奋力前进。
2017年美国FDA批准了第一个CAR-T细胞/基因治疗药物Kymriah用于血液肿瘤的治疗，到如今，FDA已批准了20多种细胞和基因治疗药物，正在进行临床试验的基因疗法也多达数百种。2019年5月FDA批准诺华的脊髓性肌萎缩症(SMA)基因治疗药物Zolgensma（AAV9），每剂售价212.5万美元，是目前世界上最昂贵的药物。无论是商业价值，还是对疾病的治疗方式的改变，细胞/基因治疗策略都是近年来各大药企布局的热门领域。
去年年底（2019年12月3日），安斯泰来与Audentes Therapeutics双方达成最终协议，安斯泰来将以每股60美元的价格现金收购Audentes，交易总价值约30亿美元。Audentes是一家领先的基因药物研发公司，基于其AAV基因治疗技术平台和专有的制造专业技术，开发三种模式的项目：基因替换、矢化外显子跳跃和矢化RNA敲除。
这笔收购交易在今年1月16日宣布完成。合并后的公司定位于成为基于AAV的基因药物的全球领导者，Audentes将作为安斯泰来的全资子公司和其新创建的Genetic Regulation Primary Focus的卓越中心进行运营，通过商业化、制造扩张和下一代研究计划，为AAV管线的发展提供领导地位。
2019年12月27日，安斯泰来宣布了当月第2轮收购，其以1.2亿美元首付款收购了Xyphos，Xyphos成为安斯泰来的全资子公司，加上未来可能的开发里程碑付款，总交易价值有望达到6.65亿美元。根据协议，安斯泰来将获得Xyphos的创新和专有的ACCEL(Advanced Cellular Control through engineered Ligands)技术平台，以及行业领先的免疫肿瘤学人才，以开发新的和潜在的更好的免疫细胞疗法。Xyphos开发了一种灵活多变的合成生物学平台ACCEL，在控制免疫细胞增殖和耐受性的同时，引导免疫系统细胞靶向单一或多个肿瘤抗原；该平台可以精确控制Xyphos特有的universal CAR-T（通用CAR-T细胞）的活性。Xyphos的专利CAR技术是基于一种名为NKG2D的天然人类受体的工程改造。通过ACCEL平台特有的蛋白工程技术，对天然的NKG2D受体进行了突变，使其不再与任何天然配体结合，变成一个惰性的NKG2D (iNKG2D)。只有在被该公司专有的名为MicAbody的双特异性抗体激活时才能激活T细胞。MicAbody可以引导表达惰性NKG2D受体的CAR-T细胞与靶点细胞连接起来，使CAR-T猛烈攻击并杀死靶向的肿瘤细胞。这种具有CAR-T细胞被称为convertibleCAR®细胞。这一平台的重要特点是不需要重新构建CAR-T细胞，只需要替换MicAbody就能赋予表达惰性NKG2D受体的CAR-T细胞靶向不同抗原的功能。20201月14日，安斯泰来和英国Adaptimmune Therapeutics公司达成一项价值高达8.975亿美元的合作协议，共同开发和商业化干细胞来源的同种异体T细胞疗法（CAR-T和TCR-T）。Adaptimmune拥有独特SPEAR(Specific Peptide Enhanced Affinity Receptor, 特异性肽增强亲和受体)T细胞平台（TCR-T），能通过对T细胞的改造，靶向和摧毁包括实体瘤在内的多种恶性肿瘤。并于1月13日在第38届摩根大通（JP Morgan）医疗健康大会上报告了其SPEAR T细胞技术在肝癌、黑色素瘤、胃食管结合部癌和头颈癌中的初步缓解数据，展示了该平台跨越多个靶标和治疗一系列实体瘤的潜力，当日该公司股价也因此暴涨200%。Adaptimmune的领先项目，靶向NY-ESO-1抗原的TCR-T疗法（GSK3377794）正处于临床II期研究中，适应症是滑膜肉瘤。大型药企葛兰素史克(GSK)参与其临床推进，并获得了NY-ESO SPEAR T细胞疗法的独家研发和推广权。2月19日，安斯泰来又斥资1.09亿美元，兴建新的生产设施，加速推进其在制造业的进程，以成为蓬勃发展的基因治疗领域的参与者。安斯泰来正在在Sanford, NC从头开始建造一个135,000平方英尺的工厂，该地区已经成为一个繁荣的制药中心。像该领域的许多初创公司一样，Audentes一直在致力于AAV项目，这些项目最初是由宾夕法尼亚大学的吉姆·威尔逊(Jim Wilson)设计的。由此看出，从去年年底到目前为止，安斯泰来斥资近63亿美元（合作款项以总额计算）展开广泛布局，基本集中在肿瘤免疫疗法领域，我们期待这家公司利用自身与其合作伙伴的专业与技术优势，开发出更多更先进得治疗产品，造福为更多有需要得患者！https://www.biospace.com/article/releases/cytomx-therapeutics-and-astellas-announce-strategic-collaboration-to-develop-probody-t-cell-engaging-bispecific-therapies-for-treatment-of-cancer/https://endpts.com/astellas-empowers-newly-energized-cytomx-with-80m-upfront-to-get-preclinical-bispecific-work-going/https://www.biospace.com/article/astellas-and-cytomx-strike-immuno-oncology-deal-worth-more-than-1-6-billion/
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