巨头公司的研发热潮下，​4-1BB逐渐成为热门靶点，细数国内该靶点抗体药物的申报名单丨医麦猛爆料

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2020年4月21日/医麦客新闻 eMedClub News/--4-1BB是肿瘤免疫治疗中的重要靶点，在嵌合抗原受体工程化T细胞（CAR-T）的开发过程中，4-1BB作为胞内信号共刺激分子被广泛应用于不同适应症的研究以及临床试验。

另一方面，4-1BB激活型抗体也是研究和开发的方向之一。甚至在近年来的研究发展中，4-1BB抗体显示出强大的潜力，因此越来越多的公司布局该领域，包括百时美施贵宝（BMS）和辉瑞（Pfizer）等大型制药公司。

4-1BB靶点介绍

4-1BB也被称为CD137，最初于1989年鉴定，是T细胞表面一种重要的激活型免疫检查点分子，属于肿瘤坏死因子受体家族分子（TNFR），由肿瘤坏死因子受体超家族成员9（TNFRSF9）基因编码。

人4-1BB位于染色体1p36，全长255aa，包含17aa信号肽、169aa的胞外区、27aa跨膜区（p.187–213）和42aa的胞内区。小鼠4-1BB位于小鼠4号染色体75.5 cM位置，与人4-1BB大约有60%的序列相似性。

4-1BB是在活化的CD4+ 和CD8+ T细胞、NKT、NK细胞、DC、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞和肥大细胞以及Tregs上表达的诱导型共刺激受体。除了在APC和Foxp3+ Tregs上4-1BB组成型表达，大多数情况下，细胞活化后表面诱导表达4-1BB。

利用4-1BB-/-敲除小鼠的多项研究发现4-1BB对维持免疫稳态具有重要作用，且对抗肿瘤免疫记忆至关重要。同时，4-1BB通路的重要性也在已经上市的CAR-T细胞疗法中得到了证实。

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4-1BB配体

4-1BB的配体是4-1BBL，人4-1BBL位于染色体19p13.3，小鼠4-1BBL位于17号染色体，是含单个跨膜区段的II型糖蛋白。其在专职APC上表达，包括DC和巨噬细胞以及B细胞。

当4-1BB与4-1BBL或抗体激动剂结合，共刺激信号可促进T细胞的增殖和活化，并抑制活化诱导的细胞凋亡，进而增强T细胞的免疫杀伤功能。同时，诱导单核细胞等活化，促进细胞因子的分泌，使单核细胞、树突状细胞等在免疫调节中发挥作用。

▲ 抗4-1BB疗法的免疫调节作用（Cariad Chester，et al. 2018）

4-1BB已成国外热门靶点

BMS的4-1BB抗体药物 Urelumab（BMS-663513）是第一个进入临床试验的靶向4-1BB治疗药物，是一种IgG4 单克隆抗体。Urelumab不阻断4-1BB与其配体的相互作用，最初的临床结果发表于2008年。有着令人鼓舞的疗效，但Phase1和Phase2阶段的数据显示出肝脏毒性，并且似乎与药物靶标和剂量有关，因此临床开发受到了阻碍。

Urelumab于2012年重新用于临床试验，目前该公司正在进行多项Urelumab临床试验的患者招募，研究Urelumab联合其他药物共同治疗胶质母细胞瘤、胰腺癌等实体瘤的潜力。

辉瑞的Utomilumab（PF-05082566）是人源化IgG2单克隆抗体，其激活4-1BB，同时阻断4-1BB与4-1BBL的结合。2014年报告的Utomilumab的初步临床数据表明，Utomilumab是一种比urelumab作用更弱的激动剂，Utomilumab相对于Urelumab可能具有更高的安全性。其目前也正在进行多项临床试验中。

一直以来，4-1BB都是重要的免疫检验点激动剂靶点，曾因BMS候选药物的肝毒性问题而一度停滞不前，后来随着辉瑞的Utomilumab表现出良好的耐受性，和更多研究发现揭示了4-1BB的机制，4-1BB逐渐成为一个新兴的热门靶点。

在两大制药巨头的研发之下，越来越多的研究机构和公司开始布局该领域，甚至一些公司在研究双特异性抗体，例如BioNTech、Aptevo等。

2019年6月，BioNTech宣布已开始使用DuoBody-PD-L1x4-1BB进行首次人体I / IIa期研究。DuoBody-PD-L1x4-1BB是与Genmab A / S联合开发的双特异性抗体，正在转移性或不可切除的恶性实体瘤患者进行临床试验。

Aptevo正在开发靶向4-1BB和5T4的双特异性抗体候选产品ALG.APV-527，并于2019美国癌症研究协会（AACR）年会上呈现。数据显示：在剂量范围内发现的试验毒理研究中耐受良好，肝酶水平、细胞因子水平或免疫细胞群没有发生重大变化；在临床前毒理研究中通过静脉输注给药延长5-7天的血清半衰期。

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国内研发现状

观之国内，也有部分4-1BB抗体领先企业，并且关于4-1BB药物的研究也越来越多了。另外，国内也有部分公司在布局PD-L1/4-1BB双抗，如科望生物从Inhibrx公司引进的ES101、基石药业从瑞士公司Numab引进的ND021、以及洛启生物的纳米双抗。

➤➤➤天演药业于2018年11月宣布，其自主研发的针对4-1BB靶点的激动型全人源单克隆抗体 ADG106 获得NMPA的临床试验批件，开展 I 期临床以评估 ADG-106 作为单一药物治疗实体瘤和非霍奇金淋巴瘤患者的安全性和有效性。

2018年7月10日，美国FDA批准ADG106开展药物临床试验，用于治疗晚期实体肿瘤和非霍奇金淋巴瘤。

➤➤➤2019年10月23日，无锡智康弘义申报临床的4-11BB抗体WBP3425获得NMPA受理，成为国内第二家申报该靶点抗体的公司。之后于2019年底获得临床试验批件，拟用于实体瘤治疗。

➤➤➤2020年4月16日，上海怀越生物4-1BB抗体药物PE0116的临床试验申请获得NMPA受理，受理号为CXSL2000070，成为国内第三款申报临床的国产4-1BB抗体。2019年AACR会议上，PE0116披露了临床前评估数据，为一种Fc cross-linking依赖性的4-1BB激动剂抗体。

➤➤➤2019年2月25日，科望生物宣布双特异性抗体 ES101 获得中国药监局审评中心（CDE）临床试验默示许可，将在中国开展临床试验。ES101是一个全球首创、四价双特异性抗体，它同时靶向PD-L1及4-1BB，4-1BB诱导的T细胞激活依赖于药物与PD-L1在肿瘤微环境中的结合。

2019年2月19日，ES101项目的美国合作伙伴Inhibrx宣布在美国完成第一例病人给药。这意味着ES101双特异性抗体将在中美两地开展临床试验，有望惠及全球癌症患者。

➤➤➤基石药业从Numab获得的ND021，是一种针对PD-L1、4-1BB和人血清蛋白（HSA）的单价三特异性抗体片断分子。根据协议，基石药业将为ND021的研发提供资金直至完成初步Ib期临床试验，同时基石药业将在大中华区（包括中国大陆、香港、澳门和台湾）、韩国和新加坡拥有独家开发和商业化ND021的权利。

➤➤➤2019年12月31日，洛启生物PD-L1/4-1BB纳米双抗专利公开。

结语

目前，全球范围内还没有靶向4-1BB的抗体药物获批上市，最后谁将拔得头筹呢！未来，让我们拭目以待！

参考资料：

1.Cheuk AT, Mufti GJ, Guinn BA. Role of 4-1BB:4-1BB ligand in cancer immunotherapy. Cancer Gene Ther. 2004 Mar;11(3):215-26.

2.Vinay DS, Kwon BS. 4-1BB signaling beyond T cells. Cell Mol Immunol. 2011 Jul;8(4):281-4.

3.Bartkowiak T, Curran MA. 4-1BB Agonists: Multi-Potent Potentiators of Tumor Immunity. Front Oncol. 2015 Jun 8;5:117.

4.Chester C, Sanmamed MF, Wang J, Melero I. Immunotherapy targeting 4-1BB: mechanistic rationale, clinical results, and future strategies. Blood. 2018 Jan 4;131(1):49-57.

5.Mayes PA, Hance KW, Hoos A. The promise and challenges of immune agonist antibody development in cancer. Nat Rev Drug Discov. 2018 Jul;17(7):509-527.

6.CDE官网

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