GSK花费51亿美元买下的PD-1抗体取得积极临床研究数据，有望今年下半年获得FDA批准上市丨医麦猛爆料

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2020年4月27日/医麦客新闻 eMedClub News/--在葛兰素史克（GSK）以51亿美元大手笔收购Tesaro，获得抗PD-1抗体Dostarlimab之后，GSK于近日公布了Dostarlimab临床研究GARNET的最新数据，据悉这些积极数据有望使其成为第七款获得FDA批准的PD-1/PD-L1抗体。

Dostarlimab (TSR-042)是一种人源化的IgG4抗体，与PD-1具有高亲和力，能够有效地阻断PD-1与配体PD-L1和PD-L2的结合。

有望成为第七款PD-1/PD-L1抗体

子宫内膜癌是美国最常见的妇科肿瘤之一。目前的一线疗法为铂类化疗，然而当一线疗法失效之后，这一癌症的治疗手段非常有限。

此次公布的GARNET研究数据，涵盖了71例复发性或晚期携带DNA错配修复缺陷（dMMR）的含铂化疗后复发或晚期子宫内膜癌患者，随访时间≥6个月。数据显示Dostarlimab单药治疗可为dMMR型子宫内膜癌患者带来具有临床意义的改善。

在GARNET研究中，患者每3周接受一次500mg的Dostarlimab，共四剂；然后每6周接受一次1000mg的Dostarlimab，直至疾病进展。主要终点为客观缓解率(ORR)和反应持续时间（DoR）。此外，GARNET研究是目前在子宫内膜癌中评估PD-1单抗的临床研究中规模最大的临床试验。

试验数据显示：ORR为43%，9 例(13%)获得完全缓解(CR)，21例(30%)部分缓解(PR)；疾病控制率DCR为58%；数据截止时，平均随访时间11.2月，中位DoR尚未达到。

▲ Ana Oaknin博士（图片来源：geicogroup）

VHIO妇科恶性肿瘤研究组首席研究员、GARNET的主要研究员Ana Oaknin博士表示：“对于晚期或复发性的子宫内膜癌患者来说，治疗选择极为有限，并且预后较差。GARNET研究中观察到的结果表明Dostarlimab有潜力为这些患者提供新的治疗方案。”

在安全性方面，在至少接受了一剂量的Dostarlimab的104例dMMR型子宫内膜癌患者中，Dostarlimab的耐受性良好，停药率低（2%），与其它的PD-1/L1安全性一致。最常报告的治疗相关的不良事件(TRAEs)是乏力(15%)、腹泻(15%)、疲劳(14%)和恶心(13%)。报告中未出现与Dostarlimab相关的死亡事件。

尽管GSK未披露何时向FDA提交了Dostarlimab的上市申请，也未披露是否被受理或其PDUFA日期，但是据GSK预计Dostarlimab将在今年下半年获得批准，预计将成为FDA批准的第7款PD-1/L1药品。

此外，Dostarlimab关于卵巢癌和非小细胞肺癌的临床研究也在进行中。

亲和力更高的Dostarlimab

Dostarlimab最初由Tesaro和AnaptysBio联合开发，筛选自AnaptysBio的SHM技术平台，是一种IgG4亚型的人源化抗体。2018年年底，随着GSK买下Tesaro之后，Dostarlimab就落入GSK的手中。

值得一提的是， Dostarlimab是来自AnaptysBio的动物细胞展示技术平台SHM-XEL，如果获得批准，其将成为首个获得FDA批准的来自动物细胞展示技术的抗体药。

AnaptysBio的SHM-XEL技术则引入了AID酶，模拟体内体细胞突变的过程，从而在动物细胞展示基础上实现的体细胞突变这一过程，不再需要筛选后的亲和力成熟缓解。在SHM-XEL技术平台基础上，AnaptysBio筛选了高亲和力的Dostarlimab，亲和力为0.3nM。

目前应用较普遍的抗体筛选技术有：杂交瘤技术、抗体文库筛选技术、纳米抗体技术和转基因小鼠抗体筛选技术；其中抗体文库筛选又分为噬菌体展示筛选技术、酵母表面展示技术、核糖体展示技术和mRNA展示筛选技术。

目前，有六款PD-1/L1药物获得FDA的批准，分别是Opdivo（转基因小鼠抗体筛选技术）、Keytruda（杂交瘤技术）、Tecentriq（杂交瘤技术）、Imfinzi（转基因小鼠抗体筛选技术）、Bavencio（噬菌体展示筛选技术）、Libtayo（转基因小鼠抗体筛选技术）。

GSK：推动新一轮新药批准

今年初，GSK在公布其2019年财报之后，宣布GSK将拆分为两家独立的公司，一是新的GSK，一个使用基因和新技术专注于免疫系统相关科学领域研发的生物制药公司；另一个是在消费者保健领域的领先公司（并可能出售其皮肤病业务）。

而拆分的主要目的是通过改善资本配置，驱动研发重组，同时调整和提高全球职能支持部门的能力和效率，支持新GSK公司的发展。

GSK首席执行官Emma Walmsley概述了计划，将集中精力在未来两年内，以拆分公司，分离消费者保健领域，出售皮肤科产品组合以及在研发上投入更多资金以推动新一轮新药批准。Emma Walmsley表示：“就我们优先考虑的资源配置而言，我们的头等大事是继续加强公司的管线。”

▲ GSK首席执行官Emma Walmsley（图片来源：endpts）

在研发方面，GSK在过去的一年中通过八项监管文件，六项积极的关键性试验结果以及四项新资产进入了关键性试验，加强了研发渠道，预计这种势头将持续到今年。该公司表示到2020年，有望在肿瘤学，艾滋病毒，专科及呼吸道适应症方面至少获得六项潜在批准。

在宣布拆分以来，GSK已经推出或向FDA以及其它监管机构提交多款药物的上市申请，尽管当时随着收益下降，投资者对这一计划持反对态度，该公司的股价于宣布拆分当天下跌。

但是，从近期的动作来看，经过改善资本配置的GSK在推动新药上市的方面似乎更为活跃。

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结语

近年来，肿瘤免疫治疗已成为晚期恶性肿瘤治疗的重要手段之一。因PD-1/L1在多个适应症上的出色的临床表现，已经成为市场潜力最大的抗肿瘤药之一。

因此，越来越多的药企在追求PD-1/L1，相信随着科研人员的努力，会有更多的药物面世，惠及更多患者，造福人类！

参考资料：

1.https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/gsk-presents-new-data-from-the-garnet-study-demonstrating-potential-of-dostarlimab-to-treat-a-subset-of-women-with-recurrent-or-advanced-endometrial-cancer/

2.https://www.fiercebiotech.com/biotech/gsk-posts-middling-data-from-pd-1-tesaro-buyout-drug

3.https://endpts.com/gsk-flashes-positive-data-for-tesaro-drug-that-could-become-7th-approved-pd-1/

4.https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/?p=1

5. 药融圈：首个来自动物细胞展示技术的抗体药：第7款PD-1/PD-L1抗体Dostarlimab即将获批

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