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2020年4月26日/医麦客新闻 eMedClub News/--日前，致力于开发AAV基因疗法的Passage Bio宣布，美国FDA授予其主要候选药物PBGM01 “孤儿药” 称号，用于治疗婴儿型GM1神经节苷脂贮积症（GM1 gangliosidosis）。
Passage Bio首席执行官Bruce Goldsmith表示：“婴儿型GM1是一种极具破坏性的疾病，影响到我们最脆弱的人群之一。孤儿药称号的授予代表了受到该疾病影响的患儿和家庭对治疗方案的迫切需求。”
GM1神经节苷脂贮积症（GM1 gangliosidosis）是一种常染色体隐性遗传疾病，由GLB1基因突变导致其编码的溶酶体酶β-半乳糖苷酶（β-gal）缺乏引起。β-gal是GM1神经节苷脂和硫酸角质素降解所必需的酶，β-gal水平的降低会导致整个大脑神经元中GM1神经节苷脂的毒性水平的积聚，从而导致疾病迅速发展。
婴儿型GM1是该疾病的最常见和严重形式，通常发生4个月时的步态异常和6个月时的发育退化。患有该病的婴儿大约在2岁时经历迅速致命退化，预期寿命为2-4岁。
PBGM01是一款正在开发的AAV基因疗法，用于治疗婴儿型GM1。PBGM01通过ICM注射（注射进颅颈交界处的小脑延髓池）给药，利用AAVhu68衣壳将具有编码β-gal功能的GLB1基因递送至大脑及周围组织。
PBGM01通过增加β-gal水平，从而减少GM1神经节苷脂的积累，PBGM01具有逆转神经元毒性的潜力，从而使GM1婴儿恢复发育。在临床前模型中，PBGM01在大脑的广泛分布，以及在中枢神经系统(CNS)和关键周边器官中β-gal的广泛吸收，显示了PBGM01对GM1的治疗潜力。
Passage Bio计划在2020年第二季度提交PBGM01的研究性新药申请（IND），并在2020年下半年开始1/2期试验，临床数据预计在2021年上半年。
Passage Bio首席执行官Bruce Goldsmith表示：“我们相信PBGM01具有改变生命的潜力。我们期待着今年晚些时候将PBGM01投入临床试验，并期待与FDA合作，预计将在2021年产生临床数据。”
AAV大牛 James M. Wilson 博士是Passage Bio的联合创始人之一，Wilson博士是宾夕法尼亚大学（以下简称宾大）医学院教授，他的团队已在基因治疗领域做出了重要贡献，并且20多年来一直处于AAV研究的前沿。▲James Wilson（图片来源：xconomy）
曾担任过SmithKline-Beecham(现为GlaxoSmithKline)首席科学官的Tachi Yamada也是Passage Bio的联合创始人之一。另一位拥有超过25年的生物技术行业经验，同时也是奥博资本的风险合作伙伴的Stephen Squinto博士也是该公司的联合创始人。Passage Bio专注开发以腺相关病毒（AAV）为载体的基因疗法，用来治疗由单基因缺陷引起的中枢神经系统（CNS）罕见病。目前，Passage Bio拥有6个候选产品，其中最为先进的计划是GM1神经节苷脂贮积症、额颞叶痴呆和Krabbe病（又称球形细胞脑白质营养不良，GLD）。▲ Passage Bio的研发管线（图片来源：passagebio）
Passage Bio公司与宾大基因治疗项目(GTP)签署了研究、合作和许可协议，宾大负责临床前工作，然后将基因疗法交给Passage进行临床测试并最终商业化。该公司拥有6个候选产品，还能从GTP中选择另外6个临床前计划进行授权。2019年2月，Passage Bio作为一家新锐基因疗法公司首次亮相就获得了奥博资本领投的1.15亿美元A轮融资；同年9月，获得由Access Biotechnology领投的1.1亿美元的B轮融资；2020年2月，Passage Bio于纳斯达克上市，将发行价定在最高18美元，从IPO中获得2.16亿美元。推荐阅读：
GM1神经节苷脂贮积症（GM1 gangliosidosis）是一种罕见疾病，据统计，全球该病的发病率为0.5-1/10万，婴儿型GM1约占全球发病率的62.5%，目前尚无有效治疗方法。除了Passage Bio的PBGM01以外，Axovant Gene Therapies也在追求GM1神经节苷脂贮积症，与Passage Bio的候选产品不同的是，Axovant的AXO-AAV-GM1针对的GM1神经节苷脂贮积症患者范围更广。AXO-AAV-GM1也是一款基于AAV的基因疗法，其通过静脉给药，递送GLB1基因至中枢神经系统和周围器官。更为巧合的是，AXO-AAV-GM1同样获得了FDA授予的“孤儿药”称号。目前，AXO-AAV-GM1已经进行了第一位患者给药，该公司于2019年12月公布的最新进展表明，第一位接受AXO-AAV-GM1给药的儿童表现出良好的安全性、耐受性已经临床改善，患儿在接受基因治疗后的6个月内恢复了更有效的吞咽能力，并表现出有意义的体重增加。此外，Axovant还拥有一款针对GM2神经节苷脂病的AXO-AAV-GM2。▲ Axovant的研发管线（图片来源：axovant）“孤儿药”称号的获得，除了代表着GM1神经节苷脂贮积症存在未满足的医疗需求之外，根据美国《孤儿药法案》，开发孤儿药的制药公司将享受包括临床试验费用相关税收抵免、FDA 用户费减免、临床试验例数减少、快速审批以及药物获批上市后为期7年的市场独占期等各种优惠政策。这意味着，同时获得“孤儿药”称号的Passage Bio和Axovant或许在未来会有一场激烈的竞争。另外，Lysogene公司同样基于AAV的基因疗法LYS-GM101，Lysogene正在筹划LYS-GM101的临床试验，目前正在确定临床站点，以尽快展开临床试验。
腺相关病毒(AAV)最早是在20世纪60年代中期从实验室腺病毒(AdV)制剂中发现的，并且很快就在人体组织中发现。近年来，AAV已成为主要基因递送载体之一，通过递送新的或替代基因来编码人类治疗蛋白，有望用于治疗多种疾病。AAV具有无致病性、高效的长期基因表达、易于基因操作以及免疫反应低(或在许多情况下缺乏)的特点，这些令人满意的一系列特性是其作为基因递送工具的重要原因。据Nature Reviews Drug Discovery，截至2018年11月13日，145例涉及rAAV的临床试验已经在ClinicalTrials.gov注册。
目前，有三款以重组AAV为载体的基因治疗药物获批上市，它们是UniQure公司开发的Glybera（AAV1），SparkTherapeutics公司开发的Luxturna（AAV2）和诺华公司开发的Zolgensma（AAV9）；另外还有一款治疗A型血友病的AAV基因治疗药物BMN-270（来自BioMarin）也提交了上市申请。尽管目前AAV是基因疗法中递送工具的当家花旦，但同时也面临着不少挑战，安全性和有效性都牵动着科研人员和患者的心，精确靶向、低免疫原性、高效表达等要素都将决定最终的成功。
随着基因疗法的发展，越来越多的患者受益于基因疗法，但是还有更多亟待治疗选择的患者群体，因此各个国家/地区的监管部门出台了相应的政策，促使这些药物尽快面向患者。
参考资料：
1.https://www.biospace.com/article/releases/fda-grants-passage-bio-orphan-drug-designation-for-pbgm01-for-treatment-of-infantile-gm1-gangliosidosis/
2.https://www.passagebio.com/pipeline/gm1-gangliosidosis/default.aspx
3.http://investors.axovant.com/news-releases/news-release-details/axovant-provides-clinical-program-update-axo-aav-gm1-novel
4.http://www.lysogene.com/pioneering-science/pipeline/