FDA批准了第一款治疗转移性三阴性乳腺癌的ADC药物丨医麦猛爆料

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2020年4月24日/医麦客新闻 eMedClub News/--日前，三阴性乳腺癌（TNBC）患者迎来一则好消息。

Immunomedics公司的抗体偶联药物（ADC药物）Trodelvy（sacituzumab govitecan-hziy, IMMU-132）获得美国FDA加速批准，用于治疗此前至少接受过两种治疗的转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）患者。新闻稿指出，Trodelvy（靶向TROP-2抗原）是FDA批准的第一款治疗mTNBC患者的ADC药物，也是FDA批准的第一个靶向TROP-2抗原的 ADC药物。 

此前，美国FDA已授予该药物治疗mTNBC的快速通道指定和突破性疗法指定。

此外，FDA还授予其治疗转移性非小细胞肺癌和小细胞肺癌的快速通道认定，以及针对小细胞肺癌、胰腺癌等适应症的多个孤儿药称号。2020年4月7日，FDA 还授予该药物治疗局部进展或转移性尿路上皮癌(mUC)成年患者的快速通道指定，这些患者之前接受过PD-1或PD-L1抑制剂和含铂化疗的辅助/新辅助治疗且出现局部进展或转移，其中还包括不符合含铂化疗并在之前接受过PD-1或PD-L1抑制剂辅助/新辅助疗法治疗且局部进展或转移的患者。

Immunomedics首席医学官Loretta M.Itri博士说： “我们很自豪可以为急需新治疗选择的mTNBC患者带来Trodelvy。Trodelvy有潜力成为TNBC疾病管理中的标准疗法，这一批准凸显了我们独特的抗体偶联药物开发平台的潜力，并强化了在许多实体瘤治疗中靶向TROP-2抗原的重要性。我们致力于扩大Trodelvy在其他TROP-2抗原表达的癌症中的潜在应用，尤其是那些未满足治疗需求的癌症。”

值得一提的是，2019年4月，康桥资本（C-Bridge Capital）投资建立的Everest Medicines公司，通过与Immunomedics公司达成一项高达8.35亿美元的许可协议，获得了Trodelvy在大中华区、韩国及一些东南亚国家和地区的独家开发、注册和商业化权益。

近日（2020年4月21日），根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网显示，该药物在中国获批了一项临床试验，适应症为：接受过至少2线既往治疗的转移性三阴性乳腺癌，该申请由Everest公司提交。

突出的疗效赢得最终的加速批准

Trodelvy是Immunomedics公司全球首创的(first-in-class) ADC药物，是首个靶向TROP-2的抗体药，其中SN-38(伊立替康的活性代谢产物，拓扑异构酶Ⅰ抑制剂)通过可裂解的CL2A连接物与人源化TROP-2单克隆抗体hRS7 IgG1κ偶联。
▲ Sacituzumab结构（图片来源：Immunomedics、Science Direct）

此次Trodelvy的获批是基于其在名为ASCENT的3期验证性研究中取得的积极结果。该试验旨在验证Trodelvy在治疗经过多种前期疗法治疗的mTNBC患者时的安全性和有效性数据。该研究的主要终点是患者的无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）等。

2019年12月26日，美国FDA受理了Immunomedics公司重新提交的ADC药物Sacituzumab Govitecan (IMMU-132)的生物制剂许可申请（BLA），用于此前至少接受两次治疗的转移性三阴性乳腺癌(mTNBC)的治疗(三线)，并给予其优先审评认定，目标行动日期为2020年6月2日。但是Immunomedics仍然在寻求加速批准。

2020年4月6日，由于Trodelvy在该3期临床研究中治疗mTNBC疗效突出，独立数据监督委员会（DSMC）的建议提前终止ASCENT研究。随着DSMC建议停止ASCENT研究，以及同日该公司任命了新的首席执行官，截止当地时间4月6日股市收盘，该公司的股价高涨至18.78美元，涨幅99.79%，市值超过40亿美元。

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三阴性乳腺癌患者的福星

乳腺癌是最常见的女性癌症，每年全球确诊人数超过 167 万。三阴性乳腺癌(TNBC)指雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人类表皮生长因子受体2(HER2)都是阴性的乳腺癌亚型，约占所有乳腺癌患者的15%~20%。与其它类型的乳腺癌相比更常见于 50 岁以下的女性，并且通常具有快速疾病进展和更短的总体存活。▲ 图片来源：onlinetesting.dev

ADC药物一直被视为对付癌症的新利器 ，由于其具有精准治疗的特性，被誉为“生物导弹”。目前全球已经获批上市ADC药物中，罗氏的Kadcyla和阿斯利康/第一三共株式会社的Enhertu都已经获批治疗HER2阳性的乳腺癌，他们都是以HER2为靶点；Kadcyla还在今年1月登陆中国，成为国内首个批准上市的ADC药物。

然而，不像ER、PR阳性的乳腺癌可以使用激素治疗，也不像HER2阳性的乳腺癌，已经有了比较成熟的靶向药物（ADC药物）；TNBC目前主要治疗手段仍是化疗，尽管化疗的效果较好，pCR(病理完全缓解)率可以达到30-40%。但是转移性TNBC的5年生存率不到15%。此次Trodelvy的获批对这类乳腺癌患者无疑是一个不可多得的好消息，同时也填补了一直未有靶向TROP-2的ADC药物获批的空缺。另外，值得一提的是，近年来，PD-1/L1等极具潜力的癌症免疫疗法也在这一适应症上也取得了较大进展。

2019年3月9日，FDA加速批准Tecentriq（罗氏的PD-L1药物）联合Abraxane(白蛋白紫杉醇)一线治疗PD-L1阳性的不可手术切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌(TNBC)成年患者。这款组合疗法是第一款用于治疗乳腺癌的癌症免疫疗法。

2020年2月12日，默沙东宣布Keytruda（PD-1）联合化疗一线治疗表达PD-L1的TNBC患者的关键III期临床试验KEYNOTE-355达到改善患者无进展生存期（PFS）的主要终点。数据监测委员会(DMC)对该试验进行了中期分析，表明该方案对这类患者PFS的改善具有统计学意义和临床意义，并建议在既定方案下继续试验，以评估另一个主要终点，总生存率(OS)。

针对三阴乳腺癌，Keytruda还有KEYNOTE-242和 KEYNOTE-522研究正在进行中。2019年7月29日，Keytruda（pembrolizumab）联合化疗，在治疗三阴性乳腺癌（TNBC）的关键3期临床试验（KEYNOTE-522）中达到病理完全缓解（pCR）的主要终点。Keytruda是首个作为三阴性乳腺癌新辅助疗法获得pCR率统计学显著改善的抗PD-1 疗法，无论 PD-L1表达状态如何。

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多家企业布局TROP-2靶点的ADC药物

TROP-2属于TACSTD家族，是由TACSTD2基因编码表达的细胞表面糖蛋白，又名肿瘤相关钙离子信号转导子2（TACSTD2）、表皮糖蛋白1（EGP-1）、胃肠肿瘤相关抗原（GA733-1）、表面标志物1（M1S1）。TROP-2是一种与恶性肿瘤发生、侵袭和转移有关的癌基因，其过表达在肿瘤生长过程中起着关键作用。
▲ TROP2促进肿瘤浸润和转移（图片来源：Cusabio）
此前，全球尚无TROP-2靶点的药物上市；而由于TROP-2靶点分布广泛，与正常组织相比，TROP-2在各种人类上皮癌中表达更高，如在乳腺癌、肺癌、卵巢癌、尿路上皮癌、胰腺癌、结肠癌等多种类型的肿瘤上均有表达，针对该靶点的ADC药物将有望应用于广泛的适应症。这也引得国内外多家制药企业都致力于开发以TROP-2为靶点的ADC药物，再国内企业包括百奥泰、科伦药业、多禧生物等；国外除Immunomedics公司外，还有拥有多款ADC候选药物的日本药企第一三共（Daiichi Sankyo）。
>>>> 百奥泰生物

百奥泰生物自主开发的ADC药物BAT8003是国内首款针对TROP-2靶点提交IND的药物，目前已经获得中国国家药监局的临床批件，正在开展临床1期试验。
BAT8003由糖基化修饰重组人源化抗TROP-2抗体BAT0808通过稳定的硫醚键与药物连接子Batansine进行共价连接而成，主要用于TROP-2阳性的晚期实体瘤（主要包括乳腺癌、非小细胞肺癌和尿路上皮癌等）治疗。
值得一提的是，百奥泰自主开发的另一款ADC药物BAT8001靶向HER2，用于HER2阳性的晚期乳腺癌；BAT8001目前已进入III期临床，是国产ADC药物进展最快的。预计将在2021年完成临床研究总结报告并申报中国NDA。
>>>> 杭州多禧生物

杭州多禧生物研发的ADC药物DAC-002是由重组人源化抗TROP-2单抗和Tub196偶联剂组成，拟用于治疗Trop2阳性三阴性乳腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌等实体肿瘤。杭州多禧生物已在中国提交了DAC-002的临床试验申请，并于去年11月获得CDE受理。
值得一提的是，2019年12月初，港股上市公司君实生物与杭州多禧生物签署了《药品开发及许可合同》，通过独占许可授权方式从后者获得许可使用DAC-002（注射用重组人源化抗TROP-2单抗-Tub196偶联剂），在授权许可区域（除日本、韩国以外的全部亚洲国家及区域）内负责DAC-002后续的临床试验、药品注册、商业化生产、销售及其他商业活动。 

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>>>> 科伦药业

科伦药业开发的靶向TROP-2的ADC药物SKB264可通过新型偶联方式实现高毒素负载，拟用于恶性肿瘤治疗。非临床研究数据表明，在TROP-2阳性的乳腺癌、胃癌、肺癌和结直肠癌动物模型中，SKB264不仅具有显著的抗肿瘤活性，而且兼具良好的安全性和耐受性。
目前，SKB264已在美国获批临床，并且在中国提交的临床试验申请于今年1月份获得CDE受理。

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>>>> 第一三共（Daiichi Sankyo）

第一三共基于其专有的DXd ADC技术开发的ADC药物DS-1062，由靶向TROP-2蛋白的单克隆抗体与DXd连接而成，对合成DS-1062的偶联技术的优化让它的药物抗体比例（DAR）大部分为4，从而提高了它的安全性。第一三共计划在2020年启动两项2期临床试验，检验DS-1062在经治疗的NSCLC(非小细胞肺癌)患者中的疗效。
在2019年世界肺癌大会上公布的1期剂量递增临床试验数据表明，接受DS-1062推荐治疗剂量（8 mg/kg）治疗的7名复发/难治性NSCLC患者中，5名获得部分缓解，2名处于疾病稳定状态，6名患者仍然在接受治疗。而包含更多NSCLC患者的最新数据表明，DS-1062表现出良好的剂量依赖性抗癌活性。值得注意的是，这些患者属于非常难治的类型，他们都已经接受过包括免疫检查点抑制剂在内的多项标准治疗。

结语

近两年，ADC药物的发展可谓红红火火。2019年，FDA批准上市的ADC药物就有3款，另外，英国葛兰素史克（GSK）公司的靶向BCMA的belantamab mafodotin (GSK2857916)也在去年提交了BLA，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）的患者；如果获得批准，将成为美国首个抗BCMA药物。
在ADC药物这一领域，不乏有阿斯利康、GSK、安斯泰来(Astellas Pharma)、西雅图遗传学公司(Seattle Genetics)、罗氏、第一三共等制药巨头的参与，而随着ADC研发技术的进步与资本的持续注入，ADC药物将成为肿瘤市场领域的又一块大蛋糕；据统计，目前正在的独立的ADC疗法临床试验有近100项。
就国内而言，目前还未有自主研发的ADC药物上市。罗氏的Kadcyla已在今年1月登陆中国，成为国内首个批准上市的ADC药物；Immunomedics公司Trodelvy生物中国化进程也已经开启，已在中国获批一项临床试验；将给国内乳腺癌患者带来更多的治疗选择。谁能成为下一款在国内上市的ADC药物，我们拭目以待！

参考资料：

https://www.biospace.com/article/releases/fda-approves-new-therapy-for-triple-negative-breast-cancer-that-has-spread-not-responded-to-other-treatments/?keywords=Immunomedics

https://www.biospace.com/article/releases/fda-grants-fast-track-designation-to-sacituzumab-govitecan-for-neoadjuvant-adjuvant-metastatic-urothelial-cancer/?keywords=Immunomedics

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