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2019年11月9日/医麦客 eMedClub/--乳腺癌是女性中最常见的侵袭性癌症，也是女性因癌症死亡的首要原因，在世界范围内的发病率仍在逐年攀升，每年十月的第三个星期五即被设立为粉红丝带关爱日，由此每年十月也被确立为“粉红丝带乳腺癌防治月”，以倡导大众关注女性乳房健康。
从美国方面来看，2016年是可获得发病率数据的最近的一年，根据美国疾病控制与预防中心(CDC)的数据，有245299名女性报告了新的乳腺癌病例，41487名女性因此死亡。也就是说，每年有超过25万的女性被诊断出患有乳腺癌，每10万女性中就有124个新病例。近年来治疗方面一直在进步，但令人惊讶的是，确诊病例从1999年的19.6万例上升到2016年的24.5万例。其中一些与美国人口的总体增长有关，其他方面可能是由于意识的提高和更好的检出率。
目前相当多的努力和资源都有投入到乳腺癌的治疗上，像许多癌症一样，随着越来越多的遗传和激素标记物的开发，药物被开发和批准用于越来越细分的适应症，并决定哪些药物对各癌症类型最有效。
2019年3月9日，FDA加速批准PD-L1单抗药物Tecentriq联合Abraxane(白蛋白紫杉醇)一线治疗PD-L1阳性的不可手术切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌(TNBC)成年患者。这款组合疗法是第一款用于治疗乳腺癌的癌症免疫疗法，给乳腺癌患者提供了更多地选择。随着乳腺癌宣传月的结束，这里为大家收集了近期免疫疗法在乳腺癌治疗方面取得的一些进展。
弗朗西斯克里克研究所（Francis Crick Institute）和英国伦敦大学国王学院（King’s College London）的最新研究发现，在人类乳腺组织中一种先天存在的特定的gamma-delta T（γδ T）细胞亚型（Vδ1阳性γδT细胞群），并表明它们与三阴性乳腺癌患者的缓解有关，该研究于10月9日发表在《ScienceTranslational Medicine》杂志上。
这次是首次在人类乳腺组织中明确发现γδT细胞的特征，与通常用于制备CAR-T疗法的αβ T细胞不同，γδ T细胞是先天免疫系统的一部分，具有独特的通过IPP(异戊烯焦磷酸)识别癌症的功能，即使其他免疫细胞不能识别癌细胞抗原和信号，它仍能通过该识别功能在激活和增殖细胞后攻击癌细胞。该研究结果表明，人类乳腺组织常驻γδT淋巴细胞可能影响乳腺癌进展，患者最大获益可能来自组织常驻Vδ1阳性T细胞群所致先天反应与αβT淋巴细胞所致后天反应的协同作用，这些细胞可能是现有或未来免疫疗法干预的关键。
因此，γδ T细胞虽然只占我们体内所有T细胞数量的5%，但却是一位天然杀手，具有进入肿瘤内部发生作用的基本特性，可能在浸润性肿瘤方面效果更好，这将是免疫肿瘤领域的开拓点。在以CAR-T细胞等为主的肿瘤免疫疗法如火如荼地发展背景下，γδ T细胞被称为是“CAR-T细胞的一个伟大的候选者”。目前，已有一些公司基于γδT细胞开发对抗癌症方法，包括GammaDelta Therapeutics和TC Biopharm、Lava Therapeutics、Gadeta、Adicet Bio等。2019年8月Sellas完成了肿瘤疫苗NeuVax(nelipepimut-S)联合粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)对乳腺导管原位癌(DCIS)患者（HLA-A2+或A3+阳性，HER2在IHC 1+、2+或3+水平表达，绝经前或绝经后）的II期临床试验。主要终点是两组间外周血中新诱导的NPS-细胞毒性T淋巴细胞的频率差异。2019年8月12日，希望之城Saul Priceman博士及其研究团队获得了加利福尼亚再生医学研究所（CIRM）928万美元资金奖励，以支持开展HER2阳性乳腺癌脑转移患者的CAR-T疗法（MB-103）的1期临床试验。该试验预计将纳入21名患者，主要目的是确定HER2特异性CAR-T细胞经脑室给药的安全性和剂量。
该项临床试验于去年秋季开始招募HER2阳性乳腺癌脑转移患者，是第一个关注HER2阳性乳腺癌脑转移患者的研究，也将是首次通过脑室内直接进行CAR-T细胞给药。希望之城的该项HER2 CAR专利已于2017年授权许可给Mustang Bio。
2019年7月29日，Keytruda（pembrolizumab）联合化疗，在治疗三阴性乳腺癌（TNBC）的关键3期临床试验中达到病理完全缓解（pCR）的主要终点。Keytruda是首个作为三阴性乳腺癌新辅助疗法获得pCR率统计学显著改善的抗PD-1 疗法，无论 PD-L1表达状态如何。
这项名为KEYNOTE-522的临床试验有1174名患者参与，是一项3期随机双盲试验（NCT03036488），研究Keytruda联合化疗与安慰剂联合化疗对照作为TNBC患者的新辅助疗法，以及Keytruda与安慰剂对照作为辅助疗法。双重主要终点是pCR和EFS（ event-free survival，无事件生存率），次要终点为pCR率、表达PD-L1的患者的EFS、总生存率、安全性和患者报告的结果。获批14个癌种、21个适应症，临床在研试验结果积极，K药近日佳讯连连！丨医麦客盘点
K药先后在中国和欧盟传佳讯，国内PD-1/L1上市与竞争格局激烈丨医麦新观察
2019年6月5日，加拿大溶瘤病毒公司Oncolytics Biotech宣布，公司已与默克和辉瑞达成协议， 将Pelareorep与紫杉醇、PD-L1抗体Avelumab联合开发，用于治疗激素受体阳性、人类表皮生长因子2阴性(HR+/HER2-)的转移性乳腺癌。Oncolytics和辉瑞将共同承担II期临床试验的相关费用。Pelareorep(REOLYSIN®)由Oncolytics Biotech研发，是一种静脉注射的溶瘤病毒，可诱导选择性肿瘤溶解并促进发炎的肿瘤表型 - 使“冷”肿瘤“变热” ，针对转移性乳腺癌的2期临床试验已经完成，有望成为首个静脉注射的溶瘤病毒，该公司正积极准备转移性乳腺癌的III期登记研究。Avelumab(Bavencio®)是由默克、辉瑞联合研发的人类抗程序死亡配体-1(PD-L1)抗体，在某些适应症上已获美国FDA批准上市，治疗HR+/HER2-转移性乳腺癌的临床研究也正在进行当中。检查点抑制剂通过禁用癌细胞的免疫逃逸机制起作用，但实际上许多“冷”肿瘤仍然对免疫杀伤有抵抗力，以至于检查点抑制剂的治疗屡屡受挫。而溶瘤病毒被认为是一种开启局部免疫反应以“加热”肿瘤的手段，这对“冷”肿瘤出手无策的检查点抑制剂来说，或是突破瓶颈的制胜法宝。在越来越多的临床证据表明溶瘤病毒联合检查点抑制剂治疗能带来更好的治疗效果的背景下，这种组合方式应用到乳腺癌的结果同样值得期待。溶瘤病毒联合PD-L1单抗，默克/辉瑞携手Oncolytics共推进转移性乳腺癌II期试验丨医麦猛爆料
2019年6月24日，专注于开发用于癌症的细胞疗法的免疫疗法的生物制药公司Minerva Biotechnologies宣布，美国FDA批准了他们的IND申请，将对huMNC2-CAR44用于转移性乳腺癌进行临床试验，其靶向乳腺癌中MUC1裂解产物MUC1 *生长因子受体。此项临床试验计划在2019年底之前开始。
之前针对MUC1的癌症疗法的尝试都失败了，因为它们是以全长的MUC1中在肿瘤细胞上被切割然后脱落并从癌细胞表面释放的那一部分为靶点。Minerva对仍然存在于癌细胞的部分MUC1（MUC1 *）、其活化配体和下一代CAR-T技术方面展开广泛专利布局。
MUC1 *是一种割裂式的MUC1，存在于超过75％的实体瘤癌细胞中。与正常的全长MUC1不同，MUC1 *是有效的生长因子受体，当肿瘤内生长因子NME7AB与其截短的细胞外结构域结合并二聚化时，其具有结合性活性。Minerva首席执行官Cynthia Bamdad博士说。“超过95％的乳腺癌呈MUC1 *呈阳性，这种癌症免疫疗法有可能为数千名与这种可怕疾病作斗争的患者带来希望。”重磅：Minerva公司针对转移性乳腺癌的MUC1*CAR-T疗法IND申请获FDA批准丨医麦猛爆料
2019年4月，阿斯利康（AstraZeneca）与第一三共株式会社（Daiichi Sankyo）就候选药物 Trastuzumab deruxtecan(DS-8201)达成了全球开发和商业化合作协议，并于2019年10月17日宣布FDA接受了双方共同研发的抗体偶联药物（ADC）DS-8201的生物制剂许可申请（BLA），该生物制剂将用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌。同时FDA授予这一BLA优先审评资格，预计将在2020年第二季度作出回复。
华盛顿大学医学院的研究人员的一项新研究表明，癌症免疫疗法或许具有更强的应答效果。这些新发现可能会有助于开发更好的癌症疫苗和更有效的免疫疗法药物。该研究于10月23日发表在《Nature》杂志上。
许多针对癌症的免疫疗法旨在促使被称为“杀伤性T细胞”的CD8 T细胞攻击癌细胞。但是这项新研究表明，通过招募CD4 T细胞可以提高免疫疗法的有效性。此类辅助T细胞参与将癌症识别为威胁并招募杀伤性T细胞发起攻击，并且是促进杀伤性T细胞成熟并活化的关键。没有辅助细胞的情况下，免疫系统通常无法完全抵抗癌症。
这项研究的资深作者Robert D. Schreiber博士说：“免疫疗法为癌症治疗带来了巨大希望，但我们尚未找到使它变得更加广泛有效的方法。对于许多患者，特别是对于乳腺癌或前列腺癌等常见癌症患者来说，它仍然不起作用。因此我们想了解为什么它们在这些情况下无效，以及是否可以开发出更好的疗法。我们的研究表明，在结合检查点抑制剂疗法与肿瘤疫苗时，免疫疗法可能会更加有效。”
当前的癌症疫苗和免疫检查点疗法能够很好地激活杀伤性T细胞，而很多研究揭示了MHC-I分子在其中的调节作用。这项新研究则深入分析了另一组激活辅助性T细胞的基因-MHC II，提供了优化的免疫疗法，通过使辅助性T细胞和杀伤性T细胞共同发挥作用，达到消除癌症并保留健康的组织的目的。
Schreiber还表示：“这项研究首次揭示了辅助性T细胞在癌症免疫疗法中必不可少，仅激活杀伤性T细胞是不够的。为了使所有患者产生更好的应答，应当合理使用癌症疫苗和免疫疗法药物，以达到同时激活杀伤性T细胞和辅助性T细胞的目的。”近年来，乳腺癌在我国也呈高发态势，跃升为女性恶性肿瘤排名首位，相对于西方国家有发病年龄较早，就诊病期晚的特点。肿瘤免疫疗法改变了癌症的治疗方式，虽然在这类实体瘤方面的治疗还需要更多的突破，但各项积极的进展无疑给患者和药物研究开发人员带来了鼓励和希望。未来，我们期待有更多更有效的治疗方式能用于这项严重影响女性健康的恶性肿瘤治疗上。
参考出处：
https://www.biospace.com/article/breast-cancer-steady-progress-being-made-in-new-treatments/
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