ADC迎来发展良机，国内乘势追击，一览布局公司最新进展 | 星耀研究院
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2019年9月15日/医麦客 eMedClub/--ADC药物的研发引来属于自己的时代，国内也涌现不少布局公司，同时也取得了一些可喜的进展，本文对这些公司最近进展进行简要概括。
百奥泰
BAT8001
BAT8001是百奥泰自主开发的一款靶向HER2的ADC药物，目前正在开展治疗HER2阳性晚期乳腺癌的Ⅲ期临床试验。BAT8001独特的药物设计，使其既能特异性结合肿瘤细胞，又能在肿瘤细胞内释放化学毒素，从而高效杀伤肿瘤细胞。作为自主研发的国家一类新药，该产品相关技术已获得多项中国和美国专利授权。
BAT8003
BAT8003是百奥泰另一自主研发的一款靶向Trop-2（靶向人滋养细胞表面抗原2）的ADC，TROP-2在多种上皮来源肿瘤中高表达。BAT8003也是国内首家针对该靶点提交IND的产品。作为高效、低毒的新一代抗体药物偶联物，BAT8003拟用于治疗Trop-2阳性晚期上皮癌，主要包括乳腺癌、非小细胞肺癌和尿路上皮癌等，该靶点药物的开发将为相关患者提供新的治疗途径。
BAT8003是由糖基化修饰重组人源化抗Trop2抗体BAT0808通过稳定的硫醚键与药物连接子Batansine（一种美登素衍生物）进行共价连接而成。该公司独创的Batansine获得多项美国、中国和其他国家专利授权。此外，BAT8003通过糖基化修饰，增强了BAT8003招募及激活NK免疫细胞的能力，进而增强ADCC效应。
2018年10月31日，BAT8003临床试验申请获得NMPA承办受理，受理号为CXSL180011。目前BAT8003已经获得NMPA的临床批件，正在开展临床I期试验。
荣昌生物RC48是以Her2为靶点的ADC，用于Her2过度表达的胃癌、乳腺癌等多种癌症，通过精准的靶向治疗，可以有效地提高疗效。
RC48由一个全新的抗Her2单克隆抗体、优化的连接子和小分子毒素构成，已申报国内外发明专利，是国内率先取得临床批件的ADC新药。
该药物的作用机制是在一个自主研发的HER2单克隆抗体分子上，连接多个小分子化疗药物。
2017年12月，由北京大学肿瘤医院副院长郭军教授作为组长的RC48-C005项目，一项评价注射用重组人源化抗HER2单抗-MMAE偶联剂（RC48-ADC）治疗HER2阳性局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的有效性和安全性的II期临床试验，正式启动。如今，这一开创性的临床研究已取得重大突破。
2019ASCO年会公布的RC48-C005研究初步结果显示：在接受RC48-ADC治疗的43例二线及多线尿路上皮癌受试者中，确证客观缓解率（cORR）高达51.2%，疾病控制率（DCR）高达90.7%。目前，国内外尚未有治疗HER2阳性尿路上皮癌的药品获得上市批准，RC48的上述疗效结果实现了重大突破，不仅有效率高，而且大幅延长了一线治疗失败后患者的生存期，填补了这一巨大的医学需求。
科伦药业
注射用SKB264
此前的非临床研究数据表明：注射用SKB264在TROP-2阳性的乳腺癌、胃癌、肺癌和结直肠癌动物模型中的抗肿瘤活性显著，兼具良好的安全性和耐受性。
该药通过新型偶联方式实现高毒素负载，其工艺稳定可控、易于放大，产品批间一致性好。截至目前科伦药业在该药上已投入约2500万元研发费用。
注射用A166
去年5月该公司收到FDA签发的书面通知，允许开展注射用A166的临床试验。7月，在美国，其I、II期临床试验开始患者入组，研究A166静滴单药治疗接受标准疗法后病情进展或者无应答、表达HER2抗原或者具有扩增HER2基因的癌症患者的疗效。拟用于HER2阳性乳腺癌、胃癌等恶性肿瘤的治疗。另外，A166也是国内首个中美双报品种。
A166由靶向人表皮生长因子受体2（ HER2）的单克隆抗体与尚未公开的细胞毒性剂结合组成。其是全球首个通过赖氨酸定点定量偶联、具有创新连接子和高活性毒素小分子的第三代抗HER2 ADC，抗体部分靶向并结合肿瘤细胞上的HER2，而在抗体/抗原结合和内化后，细胞毒性剂来诱导肿瘤细胞凋亡。
上海美雅珂生物技术有限公司
该公司目前有三个自主研发的创新ADC药物已获得NMPA的临床批件，三个I期临床研究正在进行中。
▲ 公司研发管线(图片来源：美雅珂官网)
杭州多禧生物科技有限公司
该公司研发的新一代ADC药物DX126-262（DAC-001）已获得NMPA的临床试验批件，治疗Her2乳腺癌、胃癌。美国临床申报正在进行中。
该公司的第二款ADC药物DAC-002（Trop2三阴性乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌）正在进行安评实验中。后续的两个ADC药物（DAC-003（治疗脑瘤）和DAC-004（治疗结直肠癌））也将进行安全评审试验。
该公司目前已独立研发出4大类（微管蛋白抑制剂， DNA小沟槽抑制剂，DNA烷基化和RNA聚合酶抑制剂）近三十多个共轭体的小分子药物，五十几个新智能化链接体（包括定点定位链接技术），确定了24个癌细胞靶抗原（计划研发其中的11大类，24个靶向癌症药物），并申报了23个PCT（世界知识产权专利），多个专利已在多国授权。至今公司已投入1.2亿研发费用 。
嘉和生物
注射用GB251单抗药物为嘉和生物在中国申报临床研究的创新型治疗用生物制品1类新药，是嘉和生物自主创新研发的ADC，并于近日获得了NMPA出具的《药品注册申请受理通知书》。其主要适应症包括：之前接受过曲妥珠单抗单药治疗或/和紫杉类联合治疗的HER2-阳性转移性乳腺癌患者。该公司在该药上拥有核心自主知识产权。
浙江特瑞思
特瑞思自主研发的ADC药物TRS005用于复发难治型非霍奇金氏淋巴瘤，2018年5月，注射用TRS005获得临床批件，并已启动Ⅰ期临床研究。 拟用于复发难治型非霍奇金氏淋巴瘤。
TRS005为国家1类创新药物，该品种已获国家十二五、十三五“重大新药创制”专项滚动支持，并已申请三项中国专利和一项PCT国际专利。TRS005在临床前动物肿瘤模型中展现了十分出色的肿瘤抑制作用，疗效是重磅级单抗药物的8倍以上，同时在相对剂量使用上拥有较好的安全性，极具应用前景。
注射用重组抗HER2人源化单抗-MCC-DM1偶联剂是人用重组单克隆抗体与小分子药物交联制品，2018年3月9日，获得NMPA颁发的药物临床试验批件，拟用于HER2阳性的局部晚期或转移性乳腺癌。
2018年7月19日，上海医药集团股份有限公司全资子公司上海交联药物研发有限公司与上海复旦张江生物医药股份有限公司联合开发的1类注射用重组人鼠嵌合抗CD30单克隆抗体-MCC-DM1偶联剂获得NMPA颁发的药物临床试验批件，拟用于间变性大细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和皮肤T细胞淋巴瘤。
东曜药业
东曜药业自主研发的靶向Her2的抗体偶联药物注射用TAA013 (CXSL1800045)的临床申请获得NMPA批准，拟开发用于治疗乳腺癌。
注射用TAA013是东曜药业自主研发的曲妥珠单抗类似药通过连接子与高活性物质DM1偶联而成的ADC。其同曲妥珠单抗一样，均对于HER2具有相同的亲和力，结合后通过受体介导的内吞作用进入肿瘤细胞。
DM1只在细胞内游离出来，抑制微管聚合，从而导致肿瘤细胞死亡。注射用TAA013具有与HER2及FcγR的结合活性，具有与曲妥珠单抗相同的HER2细胞增殖抑制活性ADCC作用 。因此，TAA013除了具有与曲妥珠单抗相同的抗肿瘤效果，还能将具有高细胞毒但治疗指数小的DM1送到靶细胞，在提高安全性的同时发挥更强的抗癌效果，显著降低患者复发的机率。
12月18日，东曜药业宣布注射用TAA013的I期临床试验顺利完成首例受试者入组给药，用于治疗HER2阳性乳腺癌患者。
浙江医药
ARX788
恒瑞医药
SHR-A1201
SHR-A1403
总的来说，虽然我国ADC药物起步较晚，但近年来也取得了一些可喜的进展。国内的申报的ADC药物的药企逐渐增加，进展较快属百奥泰的BAT8001，已进入临床III 期，其中荣昌生物的ADC也开展多个适应症的II期临床。其他公司大多已获批临床或申报临床中。
就靶点来看，大多集中在Her2，市场的角逐较为激烈，拓展其他靶点的ADC药物不失为良策。