2019年9月6日/峰客访谈 FENGClub/--目前，中国已有超过20家企业的CAR-T候选产品获IND受理，南京传奇、复星凯特、药明巨诺、恒润达生、银河生物、科济生物共获得10张CAR-T临床批件，其中恒润达生和科济生物分别斩获3张。据悉，恒润达生获得的3个临床批件涵盖了主要的血液系统肿瘤，包括淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤，已分别在三家医院启动了药品注册临床试验。
近日，《峰客访谈》有幸采访了恒润达生副总裁宋晓东博士，请他分享有关药物开发、制造、质量管理和CMC监管等方面的宝贵经验。
▲恒润达生副总裁 宋晓东博士
宋晓东出生于浙江宁波，高中毕业后他先在中国银行做了三年信贷员工作。不安于在银行安逸稳定的工作现状，宋晓东重拾课本自学复习考取了浙江工业大学，因高考化学成绩比较高而选择了化学专业。本科毕业后，他又考入中国科学技术大学研究生。1990年，宋晓东研究生毕业，当时出国留学的潮流比较盛行，他又顺利通过托福考试，申请美国路易斯安那大学攻读博士学位。考虑到在国内已经学了七年的化学，也看到美国制药工业的发达，宋晓东选择进入药学院系统学习药物化学专业，当时这对他来说更有吸引力，因为药物化学是以研究药物为主的一个交叉学科。
在路易斯安那大学读完药物化学博士以后，宋晓东进入美国Olin公司研发中心继续攻读博士后。1998年，他加入美国知名药企辉瑞公司，先后在辉瑞全球生产，质量和研发总部工作，在创新药的研发和药品质量体系建立上具有丰富的科学知识和实践经验。在辉瑞工作期间，宋博士参与了多个早期和晚期阶段药品的开发，其中很多产品已成功在全球上市。
回忆在辉瑞的工作岁月，宋晓东谈到：“我在辉瑞工作了十五年，刚开始做跟生产有关的技术工作，后来调到了辉瑞的全球质量总部，支持全球一百四十多家工厂，帮他们解决药品质量上的技术问题。后来又担任了辉瑞全球仿制药的专利侵权调查工作组的负责人，负责调研辉瑞原研药的仿制药的专利侵权。在辉瑞的最后五年，我申请到辉瑞的全球研发中心工作。辉瑞在做新药研发时，除了公司自己的原料药，还要用很多外面公司提供的辅料。我们在做药的时候碰到最难的技术问题之一就是这些辅料带来的问题，因为辅料里面的化学成分质量不统一尤其是化学杂质的种类和含量，给药品带来很多潜在的质量问题。为此，我在辉瑞成立了一个全球辅料化学联合会，并担任首届主席。我们跟辉瑞全球的许多研发，生产和质量等部门相互协作，前期做了很多的调查，帮助大家管理好辅料质量。当时我们跟辅料供应商建立了一个《辅料购买协议》，给辅料制定了详细的技术和质量标准要求，并且寻找具有研发能力的辅料供应商建立长期合作的关系，邀请他们在早期加入我们药物的研发工作，长期提供符合我们要求的辅料。在合作几个产品后，大家做项目就像一个团队一样，也有效解决了辉瑞经常在辅料上碰到的问题。”
在辉瑞从事了生产、质量管理，专利侵权和药物研发等工作后，宋晓东对药品注册申报和法规工作产生了浓厚的兴趣。2013年，他加入美国强生，担任强生全球法规事务总监，负责强生所有进口药品在中国注册的药学申报资料，并深入布局中国市场，同时也在强生亚太地区药品生产领导团队负责法规事务。
“在辉瑞的时候，我其实已经做了很多法规注册、药品申报方面的工作，很多产品的研究申报资料都是我写的，其中经常出现的主要问题是每个国家法规不一样。但是作为药企的话，很难符合所有国家的要求，我们就需要从科学技术的角度去解释我们这么做的理由。有的国家会跟大多数国家的法规冲突，这时候我们作为研发公司，也需要积极协调、帮助引进科学和健全的药品法规。2013年回国后，我跟强生中国的团队合作，利用美国总部的资源帮助中国团队解决药品在中国注册上的问题。同时,我也参与中国的药品法规发展健全工作，把国外比较先进的科学法规引回中国。当时刚好是仿制药一致性评价最热的时候，我是全程参与这项工作有关的技术法规的讨论和制定，包括仿制药一致性评价金标准的制定。”
宋晓东在强生做的最后一个项目就是南京传奇CAR-T的合作项目。2017年6月，南京传奇在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上惊艳全场，强生看好这产品，快速组织了团队进行尽调并签署合作协议。作为项目的法规注册主要负责人，宋晓东和南京传奇一起合作顺利完成产品在中国和美国临床注册申报。
通过南京传奇的CAR-T项目，宋晓东开始深入了解CAR-T。2018年5月，在慎重考虑之后，宋晓东决定离开外企“下海”加入恒润达生。
谈到加入恒润达生的原因，他表示：“回国后，我看到很多同行和朋友纷纷加入创新药企业，就像90年代大家热衷出国留学一样。但人长期生活在‘岸上’，对于‘下海’虽然很心动，但总会有疑虑、担心各种风险。直到我了解到CAR-T这个产品，真心喜欢，也看好它的发展前景。首先从药的本质来看，化学药是由化学分子作为最小单元，而CAR-T药最小单元是细胞；分子是外来物质合成的，作用于人体细胞表面产生药效，而CAR-T是在病人自己的细胞上去做修改，跟化学分子要相比，出现问题的可能性就小多了。因此，CAR-T成功率是远远高于传统药物的，包括化学药和抗体药。第二，CAR-T在国家卫健委的框架下，把它定位为第三类医疗技术。在双轨制下，CAR-T企业可以跟医院合作临床快速确定药物的安全性和有效性，在再报药监局的时候，企业已经有临床数据了，而其他种类的药物如果药监局不批准临床是不能去做临床的。第三，化学药物的新药发现往往投入大周期长，所以有不少化药初创公司依赖大公司的药物发现成果，基本以临床研究作为研发的起点，而很多CAR-T公司都有能力自己做最基础的药物发现工作，具有持久的药物发现和创新能力。”
“而且恒润达生本身实力也很强大，这也是吸引我的重要原因。目前，恒润达生拥有18个项目，针对12个肿瘤适应症的CAR-T研发管线，以及UCAR-T细胞治疗项目、TCR-T细胞治疗项目、溶瘤病毒疗法在内的其他研发管线，涵盖了主要血液肿瘤和实体肿瘤适应症。这主要归因于：首先，恒润达生起步比较早，而且发展的非常快，具备扎实的技术基础和优秀的科学家团队；第二，在产业化方面，恒润达生按照药品的理念去执行，严格遵照药监局的要求。在做临床转化的时候，我们按照药监局的要求去做实验；在申报注册的时候，我们申报资料工作也做的扎实。所以我们去年是顺顺利利的拿到临床批件。”
加入恒润达生一年多来，宋晓东带领团队重点推进产品研发生产和质量管控工作。谈到面临的挑战，他坦言：“现在我们在研发技术方面问题不大，最大的挑战是需要符合药监局的要求去完成注册申报、临床试验、药品制备为商业化做准备，形成规范的生产质量体系。”
他强调：“做药最重要就是质量，我们药品监管一直强调‘安全有效，质量可控’这个准则。目前国内药品的质量管理是基于检测的，不检验谁也不知道你的质量好坏，这是一个共识。近年来，国际上药品质量管理的理念在不断发生变化，从‘药品质量是通过检验来控制的’到‘药品质量是通过生产过程控制来实现的’，进而又到‘药品质量是通过良好的设计而生产出来的’，即‘质量源于设计’（QbD）理念。如果我们CAR-T企业能在研发以及生产等环节做好QbD，对于政府监管机构、制药企业以及患者群体都能带来的很多好处。”
第一，QbD能节省检测时间。现在所有的CAR-T公司在产业化过程里面很头疼的一点，就是需要检测很多次，花费的时间最少一个星期。这无形增加了患者等待救治的时间，但是现在CAR-T公司又不得不做，因为对质量不确定。但如果应用QbD了，就可以减少检测次数甚至不用检测，因为产品质量是设计出来，在生产过程中把检测前移了，前面做的工作就能够保障质量。这样的话，CAR-T一旦生产出来以后，就可以尽快给病人用了。
第二，QbD能提高CAR-T生产成功率。我们对CAR-T药品生产失败是零容忍的，如果生产失败的话，对很多病人就意味着无药可用。所以不管是任何原因，CAR-T的生产必须要百分之百的成功。但怎么能做到百分之百，这就需要我们去研究QbD，提前设计好影响产品质量的每一个环节。
第三个，QbD能降低CAR-T成本。现在CAR-T药治疗成本很高，对普通家庭来说根本用不起。主要原因就是CAR-T整个研发生产成本高，尤其是检测成本普遍超出生产成本。如果我们用QbD把各个环节就研究透了，就可以优化生产步骤、流程和减少重复检测的环节，就能有效降低成本，让更多病人能用得起CAR-T。
目前，恒润达生形成了以CAR-T技术为主导，UCAR-T细胞治疗项目、TCR-T细胞治疗项目、溶瘤病毒疗法等多个研发项目并行推进的研发格局；在美国权威的临床交流平台Clinical trial上注册多个CAR-T临床试验；多中心临床试验点覆盖北京、重庆、江苏、浙江、河南、江西等多个省市；国际化临床布局覆盖美国、欧洲及中东，并持续开拓国际市场。
对于恒润达生的现阶段重点和未来规划，宋晓东表示：“我们现在的首要任务就是推进注册临床，现在我们三个临床实验都已经开始，而且进展地很顺利没有出现任何问题。拿到注册临床批件，这是我们跟其他的CAR-T企业拉开差距的标志，也是国家对我们的认可。在这个赛道上我们就有先发优势，所以我们也珍惜这个机会，首先要把注册临床试验切切实实做好，尽快推进产品上市。而在下一代产品研发上，我们战略跟以前不一样，以前我们三个产品都是自己做的，但是以后的新产品我不要光靠自己做，同时会借助外部的力量。比如会找一些CAR-T研究公司跟他们合作开发新产品，也可以组建合资公司，或者进行项目合作，通过多种形式的合作，把好的技术拿过来迅速做成产品。”
对于CAR-T行业未来格局，宋晓东表示，行业的发展有一定共同的规律，在市场经济环境，生物医药的发展首先要是社会经济学层面的，其次才是科学层面的。近年来，各国政府也在不断加强医药行业审批监管，除了产品质量之外，对于产业的整合优化也会进行调控，合理配置资源，促进行业生态健康发展。美国现在也只批了两个CAR-T产品。 虽然现在国内大大小小的CAR-T公司很多，但未来预计会有四五家实力比较强的企业会在业内强势胜出，分割中国一半以上的市场。而恒润达生将继续夯实基础，坚持严谨、求实、创新、开拓，矢志不渝的推进医疗发展的进程，成为中国CAR-T行业的领跑者，做最具影响力的健康中国守护者！