阿斯利康明星ADC药物治疗乳腺癌获FDA优先审评,或于明年上市丨医麦猛爆料
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2019年10月19日/医麦客 eMedClub/--阿斯利康(AstraZeneca)自1973年推出第一个抗肿瘤药物后,不断在科研领域增加投资,陆续开发了数种新型的抗肿瘤药物以及创新治疗方法。
今年4月,该公司与第一三共株式会社(Daiichi Sankyo)就候选药物 Trastuzumab deruxtecan(DS-8201)达成了全球开发和商业化合作协议,并于10月17日宣布FDA接受了双方共同研发的抗体偶联药物(ADC)DS-8201的生物制剂许可申请(BLA),该生物制剂将用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌。同时FDA授予这一BLA优先审评资格,预计将在2020年第二季度作出回复。
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基石:完善的ADC结构及其作用机制
DS-8201能成功运用于临床,首先基于ADC特有的结构以及它的作用机制。
这一偶联结构确保了ADC的靶向性,细胞毒性和稳定性,药物通过连接单克隆抗体的接头向癌细胞递送细胞毒性化疗(有效载荷),从而对癌细胞发挥杀伤作用。在理想状态下,药物前体在系统给药时不具有毒性,而当ADC药物中的抗体与表达肿瘤抗原的靶细胞结合、整个ADC药物被肿瘤细胞内吞后,小分子细胞毒素组分将以高效活性形式被足量释放,从而完成对肿瘤细胞的杀伤。
其作用机制如下:ADC与肿瘤细胞表面抗原结合——ADC-抗原复合物endocytosis(胞吞)——lysosomal(溶酶体)降解——细胞毒药物释放——DNA或microtubule(微管)破坏——细胞死亡
▲ADC的作用机制(图片来源:medicilon.com)
优势:DS-8201的独特设计
鉴于ADC的结构及作用机制,DS-8201使用Daiichi Sankyo专有的DXd ADC技术进行设计,由一种基于四肽的接头与新型拓扑异构酶I抑制剂(DXd)有效载荷连接的人源化HER2抗体组成。与通常进行化学疗法的方式相比,该设计旨在细胞释放时增强对癌细胞的破坏和杀伤力,并减少对细胞毒性有效载荷(或化学疗法)的全身暴露。
▲DS-8201结构(图片来源:dsi.com)
载药量更高:Daiichi Sankyo开发了独特的linker-payload系统,降低了ADC的疏水性,因此DS-8201的每个抗体可以携带7~8个DXd分子(药物与抗体比率(DAR)),高于T-DM1(Kadcyla)的3~4。
细胞毒药物DXd的疗效更好:当抗体结合HER2内化后,DS-8201的四肽Linker可以被肿瘤细胞中高表达的溶酶体酶降解,从而释放DXd,DXd结合并抑制Top1-DNA复合物,从而抑制DNA复制、细胞周期抑制和肿瘤细胞凋亡。此外,DXd具有较高的膜穿透性,这让它也能够杀伤那些位于表达HER2受体的癌细胞附近,但是本身不表达HER2的癌细胞。
今年4月29日Daiichi Sankyo披露了一项关于DS-8201的I期临床数据结果,其中包括至少使用一剂DS-8201的115名患者,111例可评估。
这些患者此前平均接受过7种疗法,包括曲妥珠、帕妥珠和T-DM1单抗治疗,并发生转移(MBC),推荐扩展剂量为5.4或6.4mg/kg。这些患者的客观缓解率(ORR)达59.5%,疾病控制率(DCR)为93.7%,中位缓解时间(DoR)为20.7个月,中位数无进展生存期(PFS)达22.1个月,并且尚未达到中位总生存期(OS)。
而5月9日,Daiichi Sankyo宣布,DS-8201的关键性II期试验DESTINY-Breast01达到预期结果,该试验分为两部分,评估此前接受过DS-8201的Her2阳性不可切除和转移性乳腺癌患者,试验的主要临床终点为ORR,次要临床终点包括DoR、PFS、OS等,该临床于2018年9月完成入组,并在北美、欧洲、日本、亚洲等地接受了253名患者。计划于即将举行的医学会议上展示DESTINY-Breast01的数据。
此外,数据显示最常见的不良事件(AEs) (≥30%,任何等级)(包括恶心,食欲下降,呕吐,脱发,疲劳,贫血,腹泻和便秘)中,50%的患者发生AE≥3,其中19%的患者出现严重AE,包括两个先前报告的5级治疗相关性肺炎病例。
根据以上I期临床的有效治疗数据,以及积极的II期试验进展结果,证实DS-8201能够有效地治疗HER2阳性转移性乳腺癌。这一结果有利于获得FDA批准DS-8201明年的上市。
▲ADC的变革(图片来源:抗体圈)
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参考来源:
1.https://www.fiercebiotech.com/biotech/astrazeneca-gets-q2-2020-pdufa-date-for-breast-cancer-adc
2.https://www.daiichisankyo.com/rd/our_approach/vision/index.html
3.https://mp.weixin.qq.com/s/kLa9W3fbjKl9HMTveY3e_w
4.https://mp.weixin.qq.com/s/hcdJiA01dGRr0vW153GqcA
5.https://mp.weixin.qq.com/s/tioEh0SyQ2eGppQfXgez6Q
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