尚健生物CEO吕明：脱下军装不忘初心，研发新药报国济民
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2019年10月12日/峰客访谈 FENGClub/--在前不久的国庆70周年阅兵式上，院校科研“学霸”方队首次亮相阅兵场，让全国人民眼前一亮。这支方队由国防大学、军事科学院、国防科技大学联合组建，队员所学专业涉及战略学、战役学、军事训练学、医学等，博士硕士研究生占71%，是全军院校科研战线的代表。
此时，吕明博士和伙伴们正在旅途中，他们拿着手机观看阅兵仪式，虽然脱下军装已经两年了，但他还是牵挂学习工作了十几年的军事医学科学院，电视里那些熟悉的面孔让他倍感亲切，也让他回忆起在军科院难忘的工作学习时光……
近日，《峰客访谈》有幸采访了杭州尚健生物技术有限公司创始人兼CEO吕明博士，请他分享创建尚健生物的故事以及研发新药的经历和见解。
★峰客简介★
吕明 博士
杭州尚健生物技术有限公司创始人兼CEO
浙江大学生物技术专业学士，军事医学科学院免疫学博士，主要从事基因工程抗体研究，曾担任军事医学科学院基础医学研究所抗体组负责人，拥有17年抗体研发经验。
先后完成多个抗体研发技术平台搭建及应用 ，主持开展多个重要靶点抗体研发，承担国家“新药创制重大专项”、国家“863”等课题10余项；获国家发明专利授权10余项，发表SCI论文30余篇，申报多个新药临床研究。
2017年入选杭州滨江“5050”计划；2018年入选北京“新创工程•亦麒麟”领军人才；2018年入选国家“万人计划”青年拔尖人才。
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军事医学科学院拥有60多年的历史，是国内领先的医药科研机构之一。您当初为什么会选择脱下军装，投身产业界从事抗体新药研发生产？
吕明博士：我本科学的是浙江大学的生物技术专业。2000年前后，国内的生物医药还是处于萌芽阶段，所以生物专业的学生很多都面临着一毕业就失业的尴尬局面。幸运的是，2002年本科毕业后我参军入伍来到了军事医学科学院，师从导师沈倍奋院士。2007年博士毕业以后，留在军事医学科学院工作。
沈院士是国内最早做抗体研发的专家之一，也是国内免疫治疗相关领域权威专家。在沈院士实验室学习、工作期间，院士给了我两个任务。第一个是跟踪、搭建、优化抗体研发各种技术平台。因此，我也有幸经历了从杂交瘤技术、噬菌体抗体库技术、抗体人源化改造等各种抗体研发技术。沈院士也非常注重科研院校和企业之间的合作，注重科研成果的转化应用。在这个过程中，我也很有幸能有机会和国内很多优秀的企业有非常好的合作，有机会去接触抗体产业，了解产业的动态和进展。
2017年，刚好赶上军队改革，要优化军队的编制体制，包括军队未来科研规划和方向。一方面响应军改号召，一方面考虑自己兴趣点更多的在抗体产业化，在经过慎重考虑后，也在导师的鼓励和支持下，我选择脱了军装创业，跟几个志同道合的合伙人一起创立了尚健生物。我们跟其他初创企业都有点不一样，尚健创始人团队都是国内成长起来的，在科研院校或者医药企业做了很长的抗体研发工作，在抗体药物研发和产业化方面都有比较丰富的经验。
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峰客访谈：尚健生物的创立过程中哪些事情给您留下深刻的印象？
吕明博士：万事开头难，需要考虑的问题千头万绪。第一个，我想是几个合伙人之间对于尚健的定位，短期、中期和长期的考量和规划，大家必须在这些核心问题上达成共识，才能在漫长的创业道路上同舟共济；第二个是启动资金来源问题，因为生物医药行业对资金和相关资源配备还是要求比较高的。有一个合适的资金进来，给到我们一个比较好的起步支持是很重要的；第三个，跟我本人工作履历相关，因为我是军人，从部队里出来进行创业，需要逐级审批。
得益于几个合伙人长期以来紧密的合作关系，大家对尚健未来的规划很快达成一致；也得益于几位创始人丰富的抗体项目研发经验，我们顺利的拿到了一笔天使投资，从而搭建了早期的研发平台，并且顺利推进首个品种，奠定了我们后续发展的基础。当然，我也非常感谢我的导师沈院士，研究生的时候，她领着我踏进了生物药这一领域，给了我很多锻炼的机会；军队改革面临第二次选择机会的时候，她也给了我很多鼓励和帮助，让自己有机会去做自己想做的事，追求自己的梦想。
当然，我们也赶上了做创新药的好时代。近几年，从国家政策、社会资本、国内创业的氛围等都给生物医药行业带来了很好的创业机会。
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峰客访谈：尚健目前在研发哪些产品管线？哪些产品有可能先走出来？
吕明博士：我们现在主要聚集肿瘤相关领域的抗体药物。主要考虑两点：第一，作为一个初创期的企业，我们的资源相对有限。所以我们希望先集中精力去做好一件事情。第二个，主要是考虑我国对抗肿瘤药的需求。当然，在各个细分技术领域，比如免疫治疗、靶向治疗、双特异性抗体等，我们都有相应的管线布局。比如，2018年，我们拿到了第一个临床批件是PD-1抗体，这是我们首个免疫治疗领域的项目；今年年底，我们第一个靶向治疗的抗体项目会申报临床；明年上半年，我们第一个抗体融合蛋白应该会申报临床；明年下半年，我们第一个双抗项目也会申报临床。所以，聚焦肿瘤，针对每一个细分技术领域，我们都有自己的产品在推进。
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峰客访谈：尚健目前建立了完善的治疗型抗体研发体系，包括基于计算机辅助设计和哺乳动物细胞展示有机结合的抗体发现及优化技术平台、体外活性评价、体内药效评价和成药性分析等抗体评价平台，这些平台有什么优势？
吕明博士：我们比较重视由技术创新引领产品创新，依托技术平台来做产品研发，这个也得益于原来我的军科院受到的教育。沈院士非常注重技术平台的搭建。在她看来，搭好技术平台，就可以源源不断研发新的品种，这是源头创新的根本和基础。当然，我个人不觉得哪个技术平台一定好，哪个技术平台一定不好，关键还是在于每一个团队对自己技术平台的合理运用。比如用传统的杂交瘤技术获得抗体后再做人源化改造，这个技术很悠久，但这也是一个非常好、非常稳定、应用非常广的抗体开发平台，国内外很多企业都在开展。
尚健生物除了杂交瘤技术、噬菌体抗体库技术等传统的技术平台以外，搭建了一个哺乳动物细胞展示的创新抗体研发技术平台，主要是希望在现有的技术平台基础上进一步提高研发效率。一方面，药物筛选往往需要一定的筛选通量。提高筛选通量，获得优势候选分子的几率会更高，但是传统的抗体筛选技术，不管是杂交瘤也好还是噬菌体抗体库，通量往往在103~104之间。另外，抗体作为大分子药物，由几百个氨基酸组成，155kda分子量，具有复杂的翻译后修饰，并且与他的生物学活性密切相关。传统的噬菌体抗体技术因为是原核体系，和哺乳动物细胞的翻译后修饰存在很大的差异，因此，在筛选获得候选抗体的基础上往往需要二次优化和改造。所以我们考虑,有没有可能用更接近于抗体生产的一个体系来做抗体的展示和筛选？有没有可能把筛选通量做的更高？
基于这样的一个前提，我们搭建了CHO展示体系开展抗体筛选。利用抗体生产用的CHO体系做展示抗体，优势之一是筛选阶段的抗体蛋白折叠、翻译后修饰与生产阶段的是完全一致的，也就是说前期筛出来的抗体的活性与未来生产阶段的是一致的。而且，我们将CHO展示与高通量的流式筛选相结合，可以把筛选通量提高到10的7次方，那我们筛到好抗体的概率就会高很多。另外，我们利用CHO展示筛选抗体的前提是把抗体基因在CHO细胞表达，因此从这个体系筛选获得的候选抗体在后续CHO生产，往往表达水平都相对较高，比较适合产业化。
当然，计算机辅助设计也在这里面起到了很重要的作用。筛选通量高了以后，我们拿到的候选分子就会多很多。结合我们过往的工作经验，利用计算机辅助分析，对获得的候选分子进行一系列的评价，可以缩小候选范围，提高研发效率。利用计算机做辅助分析，对已有的抗体开展优化设计，结合CHO展示体系开展抗体改造，也是我们一个重要的研究方向。目前我们利用这个平台，做了一系列的抗体开发，包括单抗、car-t用的ScFV抗体、高亲和力受体、纳米抗体等。
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峰客访谈：尚建现阶段的工作重点有哪些？
吕明博士：我们现在有两个重点工作。第一个就是逐步从一个研发型的企业向一个产业化的企业去过渡。这个过程需要从各个方面去努力。第一，筹建产业化基地。尚健前面的一些在研品种采用了 CDMO模式去做临床前药学相关工作，但我们自己在产业化这块的人才储备还是很丰富的。我们下游的团队非常齐全，包括工程细胞株开发、上下游工艺开发、质量分析等；另外，基于高效的研发能力，我们整个研发管线比较长，完全依靠CDMO研发成本比较高，所以我们考虑自己筹建产业化平台，为后续产品的开发以及商业化生产奠定基础。第二，进一步加强研发能力。虽然我们现在研发效率还不错，但是生物医药行业的发展速度非常快。因此，我们需要进一步提高研发水平，保持持续创新的能力。第三，组建和提升临床能力。我们后续在研项目准备独立开展临床研究，所以我们在积极组建临床团队，提高临床研发能力。
当然，尚健作为一个生物医药企业，项目本身决定公司的未来。所以，我们另外一个也是永久的重点任务是把项目做好。未来的几年，我们要把在研品种快速推进临床，同时开发一批新的候选抗体项目，保持每年一到两个品种IND。
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峰客访谈：尚健已经在北京、杭州、广州等地建立了先进的研发中心，目前在研创新药物10多个，申请专利近20项，能否总结一下成功经验？
吕明博士：我觉得我们做得还不够好，有很多榜样值得我们学习。如果说尚健还算取得一点成绩，我想得益于我们团队的技术链条完整和互相很好的配合。药物研发的技术门槛比较高、技术链条比较长。我国在很长一段时间内，药物研发及创新主要集中在科研院校，而产业化部分主要由企业主导，尚健很好的把这两部分能力进行了整合，覆盖了上游、中游到下游整个技术链条。另外，尚健创始人团队之间都是多年的合作关系，彼此很了解，配合也很默契，这对于药物研发的快速推进非常重要。
当然，我们能走到今天，也离不开老师和朋友的支持和帮助。我们的顾问团队对我们在抗体领域的布局、项目推进过程中的一些关键性科学问题，提供很多的支持和帮助。
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峰客访谈：您在抗体研发领域深耕多年，积累了丰富成功经验，您觉得药物能够研发成功，主要有哪些关键因素？
吕明博士：药物研发是一个系统的综合科学。一个药物是否成功会涉及多方面的因素。第一，当然就是科学性的问题。疾病的机制很复杂，药物的靶点在疾病的发生发展过程中扮演什么作用是药物研发的基础；药物本身是不是具有成药性，这也是核心因素。第二，对于候选分子，怎么样把它做成一个药物，会涉及到产业层面的药学开发策略、临床前开发策略、临床研究策略等一系列问题。所以药物研发过程需要科学家和产业界的协同努力。
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峰客访谈：从科学家到创业公司的CEO，对您来说有哪些挑战？
吕明博士：我觉得最大的一个挑战，可能就是一个理念的改变。科研领域的创新和产业界的创新理念完全不同。以前在军科做研究的时候，很多科研工作者毕生的奋斗目标是做一个能写进教科书的新发现，是源头创新。而产业的创新目标是解决临床的实际需求，希望能做成实实在在的新药，将来应用到老百姓身上，让患者受益；所以我们关注的重点是临床实际需求。
在这个转变的过程中，还是很感激之前在军科院的工作期间，能有机会能跟企业界沟通、交流、合作一些项目。让我有机会去了解，产业界是怎么去筛选候选分子、怎么去评价候选分子，怎么考虑将来的临床开发策略等。
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峰客访谈：您最近比较关注哪些行业热点？
吕明博士：我们重点关注两个方向：一个是抗体药物领域新技术新平台，包括ADC，双抗、小分子抗体等。我认为每一项技术都有独特的优势，我们不一定要去追赶这个时髦，但是我们可以尝试把新技术和公司现有技术、现有的产品管线相结合，开发更适合临床的品种。另外，我们也关注抗体药物一些新的应用领域。抗体药物的应用领域发展的非常快，从最早的抗免疫排斥到肿瘤、自身免疫病，近几年像神经领域、心脑血管领域、感染领域等方面进展得非常快。目前，我们的管线主要聚焦肿瘤，未来除了肿瘤以外，也会尝试做一些其他领域抗体项目。
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峰客访谈：尚健未来是否走国际化路线？您怎么考量？
吕明博士：尚健所有的在研项目都是创新的抗体分子，我们做了全球的专利布局。在后续的临床申报过程中，也会采取中美双报的策略。我们也希望在未来的临床研究中，能有机会和国外的企业合作，一起努力，为全球患者提供优质的中国抗体。