溶瘤病毒联合PD-L1单抗，默克/辉瑞携手Oncolytics共推进转移性乳腺癌II期试验丨医麦猛爆料

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2019年6月11日/医麦客 eMedClub/--6月5日，加拿大溶瘤病毒公司Oncolytics Biotech宣布，公司已与默克和辉瑞达成协议 - 将Pelareorep与紫杉醇、PD-L1抗体Avelumab联合开发，用于治疗激素受体阳性、人类表皮生长因子2阴性(HR+/HER2-)的转移性乳腺癌。Oncolytics和辉瑞将共同承担II期临床试验的相关费用。

Pelareorep(REOLYSIN®)由Oncolytics Biotech研发，是一种静脉注射的溶瘤病毒，可诱导选择性肿瘤溶解并促进发炎的肿瘤表型 - 使“冷”肿瘤“变热” - 通过先天性和适应性免疫反应来治疗多种癌症。Pelareorep已显示出与免疫检查点抑制剂的协同作用，并且还可与其他批准的免疫肿瘤学药剂协同作用。该公司正积极准备转移性乳腺癌的III期登记研究。

Avelumab(Bavencio®)由默克、辉瑞联合研发的人类抗程序死亡配体-1(PD-L1)抗体，通过阻断PD-L1与PD-1受体的相互作用，已证实Avelumab在临床前模型中能解除T细胞介导的抗肿瘤免疫应答的抑制。Avelumab还表现出在体外通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)诱导NK细胞介导的直接肿瘤细胞裂解。

Avelumab是美国FDA批准的首个治疗默克尔细胞癌的药物。其他获批适应症包括：局部晚期或转移性尿路上皮癌(二线治疗)、晚期肾细胞癌(一线治疗, 联合抗血管生成药物阿西替尼)。目前正在进行临床研究，用于治疗HR+/HER2-转移性乳腺癌，尚未获得批准用于该适应症。

Oncolytics Biotech总裁兼首席执行官Matt Coffey博士说：“此次联合开发协议反映出，人们对溶瘤病毒和免疫检查点抑制剂的潜在协同效应越来越感兴趣，这为我们的技术提供了又一个验证点。我们相信，pelareorep具有广泛的适用性，可以提高多种癌症适应症检查点抑制剂的有效性。”

“我们期待着与Oncolytics合作，评估Avelumab与溶瘤病毒平台治疗转移性乳腺癌的潜在协同作用。”辉瑞肿瘤学高级副总裁兼首席开发官Chris Boshoff博士说。

“通过与Oncolytics的合作，我们继续推进我们的战略——开发创新的免疫治疗组合，应对最具挑战性的癌症，”默克生物制药业务免疫肿瘤学全球临床开发副总裁Kevin Chin说。

为数不多的「静脉注射版」溶瘤病毒

Pelareorep(REOLYSIN®)是一种未经修饰的呼肠孤病毒的非致病性专有分离物，由加拿大卡尔加里大学的临床前研究发现。

呼肠孤病毒天然存在于哺乳动物的呼吸系统和肠道系统中，大多数人在成年期接触呼肠孤病毒，但感染通常不会产生症状。早期研究表明，它在某些癌细胞系中繁殖良好，人们才开始注意到呼肠孤病毒是一种潜在的癌症治疗药物。

研究显示，pelareorep在Ras信号通路激活的细胞中特异性复制，而对不具有Ras通路激活的细胞影响非常小。Ras蛋白及其上游元件的过度激活可能在超过三分之二的人类癌症中发挥重要作用，包括大多数转移性疾病，这表明pelareorep可能是许多Ras通路激活的肿瘤及一些细胞增殖疾病的有效治疗药物。

▲ pelareorep的作用机制（图片来源：Oncolytics Biotech）

目前，在研的大多数溶瘤病毒也都是采用瘤内注射的给药方式，全身性的静脉注射方案是对溶瘤病毒安全性的一大挑战，而Oncolytics Biotech正是为数不多专注于此的溶瘤病毒公司，并且取得了不错的进展。

2015年，pelareorep获得美国 FDA 的孤儿药认定，用于治疗卵巢癌、胰腺癌、输卵管瘤和恶性胶质瘤。

2017年，Oncolytics Biotech在美国癌症研究协会(AACR)年会上公布的一项II期研究结果表明，pelareorep与紫杉醇联合用药可以有效延长携带p53突变的转移性乳腺癌患者的总生存期(OS)，从10.4个月延长到17.4个月。因此，pelareorep获得了FDA用于转移性乳腺癌治疗的快速通道指定。

目前，该公司目前正在积极准备pelareorep针对转移性乳腺癌的III期临床试验。如果pelareorep能成功推向市场，那么溶瘤病毒疗法的静脉给药方案有望显著提高临床适用性及扩大患者人群。

面临瓶颈，联合疗法的潜在突破

截至目前，FDA批准的首个同时也是唯一一个溶瘤病毒疗法是Amgen(安进)公司的单纯疱疹病毒T-Vec(Imlygic)，瘤内注射用于黑色素瘤的局部治疗方案。

越来越多的临床证据表明，Imlygic可以加强对另一类重要的抗癌药物的反应率：免疫调节检查点抑制剂。这些兴奋建立在默沙东的PD-1单抗Keytruda(pembrolizumab)和百时美施贵宝的CTLA-4单抗Yervoy(ipilimumab)与Imlygic和其他溶瘤性疱疹病毒、腺病毒、细小病毒和呼肠孤病毒的组合。

将Imlygic等溶瘤病毒与检查点抑制剂结合起来的理由非常引人注目。溶瘤病毒被选择或设计以对癌细胞发起多重攻击：在到达肿瘤后，它们进入、选择性地复制并裂解受感染的细胞，扩散到邻近细胞并释放局部炎症信号，包括肿瘤抗原。这触发了免疫监视，可能引发针对癌症的适应性和先天性全身免疫反应。

检查点抑制剂通过禁用癌细胞的免疫逃逸机制起作用，但实际上许多肿瘤仍然对免疫杀伤有抵抗力。

例如，PD-L1或其受体PD-1的抑制剂，仅对少数实体瘤(例如，黑色素瘤)起作用，它们已经存在预先的低水平免疫应答。对于许多其他肿瘤类型(例如，甲状腺和乳腺癌)，体细胞突变水平相对较低(每兆碱基少于10个突变)，缺乏通过主要组织相容性复合物在细胞表面上呈递的新生抗原，这使得这种肿瘤在免疫逻辑上誉为“冷”。

纵观目前已经上市的PD-1/L1抑制剂，屡屡碰壁：Tecentriq治疗膀胱癌3期临床失败，Bavencio治疗胃癌3期临床失败，Opdivo治疗胶质母细胞瘤3期临床失败...针对大多数的癌种，临床研究显示，单药使用PD-1/L1抑制剂的客观缓解率ORR(肿瘤缩小达到一定量并且保持一定时间的病人的比例)只有大概20%-40%。除经典型霍奇金淋巴瘤例，单药使用PD-1抑制剂的ORR可高达80%。

溶瘤病毒被认为是一种开启局部免疫反应以“加热”肿瘤的手段。这和对“冷”肿瘤出手无策的检查点抑制剂来说，简直就是雪中送炭，或是突破瓶颈的制胜法宝！该组合有望应用到更多的癌症类型。

相关合作及临床数据梳理

往期报道：

• 2018年7月——梅奥诊所嫡系部队Vyriad成功牵手辉瑞与Merck，共同推进「溶瘤病毒联合PD-L1抗体」治疗转移性结直肠癌丨医麦猛爆料

• 2018年9月——罗氏携手Oncolytics，推进溶瘤病毒、PD-L1抗体联合疗法进入临床丨医麦猛爆料

2017年，顶尖学术杂志《cell》报道了一项Ib期临床研究，21例晚期黑色素瘤患者接受T-Vec与PD-1抗体Keytruda联合治疗。中位随访18.6个月的时间内，患者耐受良好，没有发生剂量限制性毒性。

令人振奋的是，客观缓解率(ORR)达到62％，完全缓解率(CR)为33%(所有肿瘤负荷消失并持续4周以上)，对比单药Keytruda治疗黑色素瘤的ORR(通常约为35%-40%)要高得多！

日本Takara Biotech正在美国进行的II期试验中测试Canerpaturev(C-REV, 以前称为HF-10)与Opdivo组合，用于治疗晚期黑色素瘤。HF-10也在II期试验中测试与Yervoy的组合。该公司于去年10月的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上公布了顶线结果，来自27名患者的疗效分析数据显示，该组合的1年存活率为45.7％，中位存活时间为318天。

刚刚结束的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，Oncolytics Biotech、深圳亦诺微、Takara Bio、Oncolys BioPharma公司也公布了相关联合疗法的临床前/临床数据，大都显示溶瘤病毒与免疫检查点抑制剂的协同增强作用。

参考出处：

https://www.oncolyticsbiotech.com/press-releases/press-releases/detail/462/oncolytics-biotech-r-announces-study-to-investigate

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