干细胞是糖尿病治疗的下一个前沿领域吗？这些公司正在进行探索丨星耀研究院
本文由医麦客原创，欢迎分享，转载须授权
2019年10月27日/医麦客 eMedClub/--糖尿病是一个全球性的健康问题，影响着全球超过4亿人口，并且患病率正在逐年上升。拥有庞大人口基数的中国贡献了全世界1/3的糖尿病患者，成年人的患病率为9.7%~11.6%，糖尿病患病人群约1.1亿。
2010年，全世界11.6%的医疗卫生费用花费在防治糖尿病上，WHO估计2005~2015年，中国由于糖尿病及相关心血管疾病导致的经济损失达5577亿美元。
干细胞疗法在糖尿病上的应用
糖尿病主要是由胰岛素分泌细胞——胰岛β细胞死亡或功能障碍引起的，导致胰岛素分泌异常和患者无法维持正常的血糖水平，严重时会导致酮症酸中毒和死亡。
患者通常依赖于胰岛素注射，但仍会遭受长期并发症的困扰，包括视网膜病变、神经病变、肾病和心血管疾病。另一种治疗方法是通过胰岛移植来替代内源性β细胞，尽管这种疗法取得了临床成功，但尸体供体胰岛的有限可用性在很大程度上阻碍了其广泛应用。
▲ 糖尿病治疗药物及设备（图片来源：Steve Buissinne）
这一困扰全球的疾病领域亟待新的治疗突破，为此，许多公司正在探索使用干细胞疗法来治疗糖尿病。
该疾病的主要形式是I型和II型糖尿病，它们具有不同的发病机制。I型糖尿病是遗传性的，人体的免疫系统会异常破坏胰腺中产生胰岛素的β细胞，使其不能产生胰岛素，或者产生的胰岛素太少。研究人员正在积极探索干细胞疗法作为治疗I型糖尿病的潜在策略，因为患有这种疾病的患者已经丧失了全部或几乎全部胰岛β细胞功能。
干细胞疗法在类似I型糖尿病这样的自身免疫疾病中有两个潜在的益处：
首先，它可以帮助修复和再生在自身免疫攻击中受损的组织，有助于患者恢复健康，对抗这类疾病的退化；
其次，干细胞实际上可以调节免疫系统，使其不再凶猛地攻击、或者根本不攻击身体。研究表明，干细胞可以最大限度地减少免疫系统的病理影响，从而避免自身免疫，同时保持机体攻击外来物质和真正病原体的能力。
II型糖尿病是最常见的一种形式，其特征是胰岛素抵抗，即胰腺可能仍然正常运作，但人体各种组织不再对胰岛素作用做出适当反应，以及胰岛β细胞的功能随后逐渐下降到细胞不再能产生足够的额外胰岛素来克服胰岛素抵抗的程度。
干细胞疗法用于II型糖尿病也可能有积极作用，它可以帮助胰腺适度分泌胰岛素，并帮助身体更有效地对胰岛素做出反应。
探索糖尿病干细胞疗法的公司
目前，评估干细胞对糖尿病安全性和有效性的多项临床试验正在进行中，许多人急切地等待着结果。鉴于再生医学的前景越来越大，以下公司正在探索使用干细胞治疗糖尿病。
1
Seraxis
Seraxis是一家私营生物技术公司，其GMP实验室位于马里兰州的Germantown。
Seraxis开发了一种专有的诱导多能干细胞(iPSC)系，专门用于生产纯度较高的、完全成熟的实验室培养的胰岛，这些胰岛对葡萄糖产生反应并像天然胰岛一样分泌胰岛素。该公司正在开发细胞替代疗法SR-01，用于治疗胰岛素依赖型糖尿病。
此外，Seraxis还开发了用于封装细胞及其植入物的SeraGraft。该生物相容性可回收微型设备已被证明是安全的，并且可以防止宿主免疫系统破坏胰岛素产生细胞。
2
Unicyte
Unicyte与都灵大学分子生物技术中心(MBC)的Giovanni Camussi教授建立了合作关系。通过该联盟，Unicyte开发了三个专有技术平台：
人肝干细胞（HLSC）
HLSC衍生的功能性胰岛
纳米细胞外囊泡
Giovanni Camussi教授及其团队的研究发现，人肝干细胞(HLSC)能够分化为分泌胰岛素的细胞；此外，HLSC聚集并形成类似于天然胰岛的三维球形结构。HLSC-胰岛分泌胰岛素，并且对各种激素(包括胰高血糖素、生长素释放肽和生长抑素)的刺激呈阳性。将这些胰岛样结构注射入I型糖尿病动物模型后，它们具有完整的功能并可以恢复血糖控制。
3
ViaCyte
2016年2月，总部位于圣地亚哥的ViaCyte获得了BetaLogics公司在代谢疾病(包括糖尿病)领域的知识产权及相关资产。该消息使ViaCyte成为了干细胞治疗I型和II型糖尿病领域的领导者。
ViaCyte总裁兼首席执行官Paul Laikind博士表示：“十多年来，BetaLogics和ViaCyte一直在独立地致力于干细胞衍生的糖尿病治疗。通过将BetaLogics的知识产权和其他资产与ViaCyte结合起来，我们将进一步加强针对胰岛素依赖型糖尿病的高级计划，并巩固我们在该领域的领导地位。”
该公司的治疗策略是将人胚胎干细胞(hESCs)分化为胰腺内胚层细胞(PEC-01)，然后使用耐用和可回收的细胞递送装置将其皮下植入患者体内，从而使植入的前体细胞成熟为内分泌细胞，这些细胞能响应血糖水平来分泌胰岛素和其他胰腺激素。目前，ViaCyte拥有2个临床阶段候选产品，包括PEC-Direct™和PEC-Encap™(也称为VC-01)。
ViaCyte称，它仅使用干细胞作为起始材料来制备其产品，而不提供干细胞作为产品。事实上，ViaCyte竭尽全力确保干细胞不在其产品中。这种疗法很大程度上规避了传统干细胞疗法引起的争议，包括潜在的致癌性。
去年9月，基因编辑上市公司CRISPR Therapeutics宣布与ViaCyte达成了一项协议，两家公司正在结合各自的技术，合作开发能够有效治愈I型糖尿病的干细胞衍生胰岛替代疗法。
CRISPR基因编辑技术凭借其高效及特异性，有潜力实现体外编辑hESCs的免疫调节基因，保护分化的胰腺内胚层细胞移植后免受患者免疫系统影响。为此，上述两家公司将合作开发一种可以避免免疫系统攻击的干细胞系，这有可能使胰岛β细胞替代产品为I型糖尿病患者带来持久的益处并且不会引发免疫反应。
4
Sernova
2015年9月，Sernova Corporation获得了加拿大大学健康网络(UHN)研究人员开发的正在申请专利的技术的全球独家权利，该许可使他们能够将干细胞转化为葡萄糖反应性治疗细胞，用于胰岛素依赖型糖尿病的治疗。
Sernova的首席执行官表示：“这项协议为我们提供了干细胞衍生的葡萄糖反应性治疗细胞的专有来源。我们相信，当将这些细胞放置在Sernova的预先血管化Cell Pouch (TM)内，并在局部保护免疫系统免受攻击的情况下，Sernova有可能为数百万患有胰岛素依赖型糖尿病的患者提供治疗质量方面的重大突破。”
2016年1月，该公司与再生医学商业化中心(CCRM)达成了一项服务协议，以建立、优化和验证前者的许可技术，创建可产生胰岛素并具有葡萄糖反应性的干细胞衍生治疗细胞。
5
Betalin Therapeutics
总部位于以色列的Betalin Therapeutics公司正在开发工程化的微胰腺(EMP)，这项突破性技术能够通过植入胰腺干细胞，包括产生胰岛素的细胞，以恢复人体固有的胰岛素生成能力。使用局部麻醉将这种微胰腺植入患者的皮下，对患者的风险和手术成本最小。
为了使细胞正常工作，必须提供适当的基质(结缔组织)微环境。在第一阶段，Betalin将利用平台技术制造由裸胰岛(Io)和微支架组成的工程微胰腺(EMPs)。EMPs将代替裸胰岛用于胰岛移植治疗，在较长时间内提供大量葡萄糖调节的胰岛素分泌。
6
AltuCell
AltuCell是在这个领域工作的一家规模不大但实力雄厚的私营公司，其使命是找到治疗胰岛素依赖型糖尿病的方法。该公司由首席执行官Gary Harlem领导，拥有遍布美国和欧洲的世界知名医疗团队。
Altucell的临床前突破是利用微囊化支持细胞逆转小鼠的糖尿病。2016年9月，发表在Xenotransplantation杂志上的一篇同行评审文章显示，AltuCell的医学负责人Giovanni Luca博士等人已将微囊化的猪胰腺组织支持细胞移植到30只II型糖尿病易发性肥胖小鼠(db/db)的皮下脂肪中，60％接受治疗的小鼠(30只中的18只)恢复了血糖控制并表现出正常的葡萄糖耐量测试。根据糖化血红蛋白(HbA1c)测定，其余40％的“故障”均显示出改善。
7
NextCell Pharma
2017年7月，总部位于斯德哥尔摩的NextCell Pharma向瑞典医疗产品管理局提交了干细胞候选产品ProTrans用于治疗自身免疫性糖尿病的临床试验申请。Protrans由源自脐带组织的干细胞组成，旨在用于治疗炎症和自身免疫性疾病。
同年10月，NextCell宣布，ProTrans的临床试验申请已获得瑞典医疗产品管理局的批准。该临床试验旨在评估ProTrans的安全性及其对成人I型糖尿病患者内源性胰岛素产生的积极影响的能力。
2019年10月，该公司表示，在称为ProTrans-1和ProTrans-Repeat的两项平行临床试验中，所有患者现已接受治疗，达到了另一个重要的里程碑。
8
Osiris Therapeutics
Osiris Therapeutics正在探索将其Prochymal细胞疗法用于多种适应症，包括糖尿病的治疗。Prochymal是一种成人间充质干细胞(MSCs)候选产品，可通过保留β细胞功能和胰岛素产生而延迟1型糖尿病的进展。
2014年，Osiris完成了针对I型糖尿病的II期临床试验，评估了Prochymal的疗效和安全性。
9
Mesoblast
Mesoblast正在探索将其人类间充质祖细胞(MPC)候选产品用于治疗II型糖尿病。它首先在临床前研究中证明了该疗法的潜力：向糖尿病小鼠注射MPC可以增加血液胰岛素水平，降低血糖水平。
一项随机、安慰剂对照、剂量递增的II期临床试验结果证明了静脉施用MPC治疗II型糖尿病的安全性和可行性。这是第一个对成年II型糖尿病患者使用成人同种异体间充质系细胞进行细胞治疗的对照试验。
推荐阅读：下一个获批的干细胞疗法？再生医学领军企业与FDA就间充质前体细胞疗法的上市路径达成一致丨医麦猛爆料
10
Evotec和赛诺菲(Sanofi)
2015年8月，Evotec和赛诺菲(Sanofi)结成战略联盟，共同开发一种治疗糖尿病的细胞替代疗法。这项合作的重点是利用人类诱导多能干细胞(hiPSC)来制造功能性的人类β细胞。根据两家公司的说法，这项协议将触发300万欧元的预付款，这是潜在超过3亿美元的临床前、临床、监管和商业里程碑，以及巨额的专利使用费和研究费用。
11
Orgenesis
Orgenesis正在开发一项名为转分化的专利平台技术，该技术可以将成体细胞转化成另一种类型的细胞。利用这项技术，该公司正在生产自体胰岛素生产(AIP)细胞，这种细胞可能有能力将糖尿病患者的肝细胞转变成功能齐全、对葡萄糖有生理响应的胰岛素生产细胞，提供长期的胰岛素来源。
12
Semma Therapeutics
Semma Therapeutics正在将Douglas Melton教授实验室的技术商业化，该技术可以在实验室范围内生产数十亿个功能性胰岛β细胞。基于这项突破性的干细胞分化技术，Semma的科学家们发明了一套从人类多能干细胞(这种干细胞能够在体内分化成任何细胞类型)产生几乎无限数量的高质量干细胞衍生胰岛(SC-islets)的程序。
▲ 图片来源：Semma
2019年6月在国际干细胞研究学会(ISSCR)的全体会议上，Semma宣布了他们在非人类灵长类动物和猪身上测试人类SC-islets的数据，实现了两个领先项目的临床前概念验证：
第一个非人类灵长类动物的细胞疗法项目中的数据展示了SC-islets成功注入门静脉以模拟人类临床试验的计划，移植的SC-islets功能正常，持续6周以上，对胰岛素的需求量减少了60%以上。
第二项针对猪的研究中，测试了免疫保护装置封装的SC-islets快速分泌胰岛素响应c肽定量刺激，在不使用免疫抑制剂的情况下维持SC-islets的活性和功能，并保持对血糖水平的快速反应。
推荐阅读：Vertex斥资近10亿收购，旨在开发针对1型糖尿病的细胞疗法 | 医麦猛爆料
13
诺和诺德(Novo Nordisk)
14
Beta-O2
▲ βAirBAP设备（图片来源：Beta-O2）
15
礼来(Eli Lilly)和Sigilon
16
PharmaCyte
结语