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2019年10月14日/峰客访谈 FENGClub/--双特异性抗体作为一个新兴的研发细分领域，被视为是肿瘤治疗的一种新策略，目前在全球范围内研发非常火热。7月15日,杭州翰思生物医药有限公司自主研发的抗 PD-1/CD47双特异抗体新药 HX009获得澳洲伦理批件，开始 I期临床试验。目前，HX009将在澳洲和中国开展临床研究，成为全球首个进入临床阶段的抗PD-1/CD47双特异抗体新药。
近日,《峰客访谈》有幸采访了翰思生物董事长张发明博士,请他分享在生物医药行业几十年的宝贵经验和创建翰思生物的精彩故事。
张发明 博士
杭州翰思生物医药有限公司董事长
美国德克萨斯大学西南医学中心博士后，中科院生物物理研究所生物化学博士；第五批国家“千人计划”入选者，第一批武汉市“3551人才计划入选者”。
20余年的生物制药跨国公司研发经验，曾任美国礼来药业高级科学家和药物新药开发部主管；曾任中美冠科生物科技公司总裁，美国Indiana大学副教授；以第一作者公开发表2篇Nature，7项药物设计及优化的美国专利以及多项国内发明专利。
张发明是湖北天门人，出生在一个普通的农民家庭，作为家中5兄弟的老大，他从小聪明懂事、学习刻苦。1980年，16岁的他高中毕业，以优异的成绩考入武汉大学物理化学专业，并一直读到硕士。1986年，张发明考取中科院生物物理所生物化学博士，师从中国蛋白质酶及胰岛素之父、著名生物化学家邹承鲁院士，进行生物大分子结构功能的研究。1990年，张发明博士毕业，在导师的推荐下前往美国德克萨斯大学西南医学中心继续博士后深造。来到美国的第9个月，张发明代表学校到美国蛋白质晶体协会展示一项科研成果，会上他主动与同桌的一位人士攀谈寻求科研成果建议并成为朋友，这位人士就是美国礼来药业公司高级研发总监。2年后，张发明意外地收到了他的邀请，进入已有百多年历史的美国制药业巨头礼来公司，先后担任高级科学家、药物开发部主管。在礼来任职期间，张发明3次获最高总裁奖，主持或参与完成了多部药政法规和药品研发指南性文件的编写，为美国食品和药品审评工作框架的制订做出了重要贡献。2005年，他离开礼来到美国印第安纳大学化学系任教授，同时创立了一家公司承接一些大公司的医药研发外包项目。2007年，张发明拿到了来自美国的创业投资，怀着满腔热情正式回国创业，他与几名“海归”一起在北京建立了中美冠科生物技术有限公司，专门进行亚洲抗癌新药的CRO研发。2009年，因为一直怀揣着“做中国人能用得起的药”的心愿，受冠科生物天使投资人的鼓励，他又回到故乡创建中美华世通生物医药(武汉)有限公司，主要致力于肿瘤、及代谢性疾病的新药研究、开发与产业化。目前中美华世通在研项目10余个，涵盖抗肿瘤、肾病高分子两个领域，包括两个极具临床前景的新分子实体及数个即将获得生产批件的首仿药品种。此外，华世通还拥有武汉新药研发中心、建成了高分子开发合成、大分子抗体构建、细胞株筛选、小试中试放大，以及分析质控平台。早在2011年，张发明就很看好新型抗体药前景，并在公司组建了做抗体新药的项目，但考虑到新药研究周期长、风险大，而初创的中美华世通需要重点发展现金流业务，研发抗体新药的项目一度搁置了。直到2015年，抗体新药研发项目重新启动。2016年，在获得天和产业基金、龙磐创投、贝达药业天使融资后，瀚思生物正式成立，同时与国际及国内多家上市制药企业建立项目合作关系。在原有的研发基础上，经过几年快速发展，翰思生物目前已经建成具有国际化水平的生物制药研发平台，拥有多个抗肿瘤的临床及临床前研发产品管线，包括以免疫哨卡为靶点的单克隆抗体 HX008、HX010；以肿瘤抗原为靶点的 HX006；以及双功能特异性抗体如 HX009、HX016以及小分子靶向抗肿瘤药物HX301、HX302。其中与乐普生物合作的HX008已经接近完成首个注册性II期临床并开展多个III期临床研究。2019年7月，翰思生物自主研发的抗 PD-1/CD47双特异抗体新药 HX009获得澳洲伦理批件，正式开始I期临床试验。HX009是新一代的抗肿瘤免疫治疗药物，是翰思生物利用翰思独特双功能抗体及融合蛋白平台自主研发的双抗产品，也是继 HX302获得美国 FDA IND批件后再次获得海外临床批准。据张发明介绍：“目前，HX009在澳洲和中国开展临床研究，将是全球首个进入临床阶段的抗 PD-1/CD47双特异抗体新药。HX009同时靶向 PD-1和 CD47，可以显著增加两者的激活免疫系统的能力，用于治疗肝癌、胃癌、和结直肠癌等恶性肿瘤。PD-1抗体可以使已经枯竭的 T细胞再次大量复制，CD47抗体可通过与 CD47结合 block这个‘别吃我’的信号，使巨噬细胞发挥吞噬作用。HX009通过同时激活固有免疫和获得性免疫应答以遏制肿瘤免疫逃逸、释放免疫检查点的免疫抑制以达到抗肿瘤的协同效应。”谈到HX009的研发过程，张发明告诉《峰客访谈》：“这个产品我们前期研发了三四年，现在进入临床研究虽然晚了一点，但是效果还是很好。单抗针对的是单一的靶标，很多患者不能充分响应单一的疗法，现在PD-1抗体仅有平均约15%-20%的有效率，大家都在想方设法把它的有效率做得更高。而双特异性抗体是一种可以与相同或不同抗原上的不同表位结合的抗体结构，能激活T细胞、提高安全性和有效性。当然，双抗的研发难度比单抗也大。首先就是蛋白质的稳定性、生产表达方面的难度；还有产品的设计难度，如何让它能够真正起到比单抗更好的效果，如何让它分布在两个不同的靶点，同时把它的副作用调得比较低。好在翰思已经建成一个制药研发和中试平台，可以把抗体做得更稳定，工艺表达量也比较高。我们的工艺现在已经做到接近四克/升的表达量，这对我们后面进临床也有好处。”“而之所以选择在澳洲申请开始I期临床试验，一方面是澳洲的政策支持力度比较大，政府会把百分之四十的临床研究费用返给企业；另一方面是澳洲的审批流程比较快，一般比在中国差不多快半年左右；还有就是澳洲在临床研究上做得非常的规范，我们请的是跨国CRO公司,严格按照欧美的标准来做，为开展国际多中心临床打下扎实的基础。但是缺点就是病人比较少，所以筛选的比较慢。我们的策略是先在澳洲开展剂量爬坡试验，然后同时在国内国外开始Ib和II期临床。”过去几年，政策支持生物药的研发和准入、资金流入推动行业发力，形成了中国生物药市场蓬勃发展的局面，但同时国内生物药研发赛道拥挤、竞争激烈。对于当前行业现状张发明表示：“目前生物药肯定是最大的发展趋势。之前国外的各大公司都以化药为主，现在生物药成为他们重点发展方向。但是国内做first-in-class是比较少见，风险也很大。而fast- follow 虽然进展得很快，但是同质化程度高，大家都做同一个靶点，差异化很小，浪费了很多临床资源。所以现在一旦有新靶点出来，就有好多家公司争着做。我认为还是要在已经有一些苗头的靶点上面做一些大胆的创新,比如双功能的抗体。当然如果有可能做first-in-class更好，虽然风险更大，但里面未来机会是很多的。”在如何应对这些行业挑战的时候，张发明博士表示：“现在我们除了有大分子管线，还有一个做小分子药的平台。所以我们的策略把国内外已经看到非常好的数据的小分子靶向药物来跟免疫药物放在一起做免疫治疗（I/O）联合治疗。我们想利用双功能的抗体平台，真正能够做出1+1=2或者1+1>2的产品。在第一个产品成功上市后，走出一条产业化道路。”据悉，翰思生物目前已建成具有国际水平的生物制药全程研发平台，研发管线中 PD-1单抗（HX008）目前已经布局多个实体癌种适应症。未来，他们将继续开展多个针对多种恶性肿瘤的免疫单药以及联合用药的临床研究，力争产品早日上市，让全球的癌症患者获得中国制造的好药。同时，翰思生物一系列以PD-1抗体为基础、利用特有双功能抗体融合蛋白平台构建的新型肿瘤免疫治疗新药，也将相继进入国际多中心临床研究阶段。新药研发的成功，除了政策和资金，还需要精良的团队。据张发明介绍，翰思生物汇集了一批海外归国人员，从事实验室抗体筛选、中试工艺及质量研究、等各个环节。主要的科研和管理团队具有多年在国家重点科研机构、合资企业、尤其是在跨国公司从事欧美抗体类新药的研究开发、产业化实施经验和管理经验，这也使翰思生物在创业初期，就能实现与资本市场的结合，与国际先进管理体制和技术接轨。 “我们的团队人员主要在武汉，不像张江或者苏州行业竞争氛围那么激烈。我觉得做药还是要扎扎实实地把每个环节做好，团队和平台紧密协作，这个过程一般是十年磨一剑。我们团队也有很多优秀的年轻人，他们的临床毕业设计很多是在我们的实验室实习的时候完成的，在工作过程中我们也会言传身教，让他们知道如何以科学严谨的态度做出伟大的药，最终造福百姓大众。这也是我们一贯的理念。”