科伦药业靶向TROP-2的ADC药物在美获批临床，拟用于治疗恶性肿瘤 | 医麦猛爆料
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2019年8月26日/医麦客 eMedClub/--8月23日，科伦药业控股子公司KLUS PHARMA INC收到FDA签发的书面通知，允许其“注射用SKB264”抗体偶联药物（ADC）在美国开展临床试验。
该公司于7月23日向FDA提交注射用SKB264的临床试验申请，并获得受理，8月23日获得FDA批准开展临床试验。
此外，该公司在“注射用SKB264”中采用的偶联方式和毒素小分子上具有自主的知识产权。该药也是继该公司注射用A166（HER-2 ADC）后，又一个获得FDA批准开展临床试验的创新ADC药物。
注射用SKB264是靶向TROP-2（人滋养层细胞表面抗原2）ADC药物，TROP-2在多种上皮来源肿瘤中高表达，拟用于治疗恶性肿瘤。且非临床研究数据表明注射用SKB264在TROP-2阳性的乳腺癌、胃癌、肺癌和结直肠癌动物模型中的抗肿瘤活性显著，兼具良好的安全性和耐受性。目前，全球尚无同靶点的药物上市。
该药通过新型偶联方式实现高毒素负载，其工艺稳定可控、易于放大，产品批间一致性好。截至目前科伦药业在该药上已投入约2500万元研发费用。
此外，去年4月该公司向FDA提交另一ADC药物注射用A166的临床申请，5月份便收到FDA签发的书面通知，允许开展该药的临床试验。7月，在美国，其I/II期临床试验开始患者入组，研究A166静滴单药治疗接受标准疗法后病情进展或者无应答、表达HER2抗原或者具有扩增HER2基因的癌症患者。
A166由靶向人表皮生长因子受体2（ HER2）的单克隆抗体与尚未公开的细胞毒性剂结合组成。其是全球首个通过赖氨酸定点定量偶联、具有创新连接子和高活性毒素小分子的第三代抗HER2 ADC，抗体部分靶向并结合肿瘤细胞上的HER2，而在抗体/抗原结合和内化后，细胞毒性剂来诱导肿瘤细胞凋亡。拟用于HER2阳性乳腺癌、胃癌等恶性肿瘤的治疗。另外，A166也是国内首个中美双报品种。
其他ADC药物
目前已有5款ADC药物上市，分别是武田的Adcetris、罗氏的Kadcyla和Polivy、辉瑞的Besponsa和Mylotarg。
Mylotarg由靶向CD33的吉妥单抗和与之连接的细胞毒素奥佐米星组成，2000年获FDA批准上市，用于治疗用于治疗首次复发、60岁以上、CD33+、不适合细胞毒化疗的急性髓性白血病(AML)患者,但由于技术受限导致致死性毒性的产生，于2010年主动撤市，在2017年9月又再度获批，用于治疗新确诊的CD33+成人急性髓性白血病（AML），以及对初始治疗无应答的2岁以上儿童的难治性CD33+急性髓性白血病（AML）患者。Mylotarg是全球第一个上市的ADC药物。
Adcetris
Adcetris(bretuximab vedotin)由Takeda/Seattle Genetics联合开发，在2011年被FDA批准用于治疗CD30+复发或难治性霍奇金淋巴瘤和复发性系统间变性大细胞淋巴瘤(sALCL)，是全球第二个上市的ADC。
Adcetris药物使用一种半胱氨酸蛋白酶可切割连接体将具有微管破坏作用的单甲基auristatin E(MMAE; vedotin)毒素连接到抗体，其在血流中保持稳定，一旦进入癌细胞可有效释放毒素。
Kadcyla
罗氏的Kadcyla（ado-trastuzumab emtansine，T-DM1）是由曲妥珠单抗（HER2单抗）和细胞毒药物emtansine通过linker组成的ADC。2013年被FDA批准用于先前接受过曲妥珠和紫杉烷治疗的HER2+转移性乳腺癌患者。Kadcyla是全球第三个上市的ADC。今年3月，该公司向中国国家药品监督管理局（NMPA）提交上市申请。
Besponsa
2019年6月10日，FDA批准了Polatuzumab vedotin的ADC药物在美上市，其商品名为Polivy，联合苯达莫司汀和利妥昔单抗（美罗华）用于复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的治疗。该药物于2016年12月获得治疗DLBCL的孤儿药指定，并于2017年9月获得美国FDA突破性疗法认定。是全球第五个上市的ADC。
Polivy是一种首创的、抗CD79b的ADC，由抗CD79b抗体与抗有丝分裂剂MMAE（单甲基阿司他丁E）偶联而成。（MMAE是一种合成的巴胺素10衍生物，具有非常有效的抗有丝分裂作用，它通过阻断微管蛋白的聚合来抑制细胞分裂，实现抗肿瘤目的。）CD79b高度特异性地表达于大多数类型的B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL），Polivy靶向结合CD79b并破坏这些B细胞，在最大限度地催化癌细胞的同时最小化对正常细胞的影响。
DS-8201
DS-8201通过发挥曲妥珠单抗作用并带有拓扑异构酶I抑制剂产生双重抗肿瘤活性，DXd与抗HER2抗体的偶联不影响抗体与HER2的结合。2017年DS-8201获得美国FDA突破疗法，用于治疗HER2阳性、局部晚期或转移性乳腺癌患者，该药另外一个快速通道认可是用于治疗HER2阳性不可切除和/或转移性乳腺癌的患者， 该药已在日本用于治疗HER2阳性晚期胃癌或胃食管连接癌方面授予前驱认定。
今年3月28日，日本第一三共公司宣布与AstraZeneca（阿斯利康）就第一三共在研HER2-ADC新药DS-8201（trastuzumab deruxtecan）达成全球开发和商业化协议，根据协议条款，阿斯利康将向第一三共支付13.5亿美元的首付款，协议下的总付款额有可能达到69亿美元。
RC48
荣昌生物开发的RC48（注射用重组人源化抗HER2单抗+MMAE）是国内第一个进入临床试验的ADC药物，RC48是用于治疗HER2 过度表达的胃癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、膀胱癌等多种癌症的抗体偶联药物，通过"精确制导"直达癌细胞内部，达到治疗肿瘤的目的。根据药物临床试验登记与信息公示平台的信息，RC-48登记启动了两项 I 期研究。
百奥泰的BAT8001是国内首个进入III期临床的国产ADC药物，药物临床试验登记与信息公示平台显示，BAT8001开展了一项在晚期HER-2阳性乳腺癌中开展的III期、平行分组、阳性对照研究。
本文仅罗列一小部分在研的ADC药物，在我国就有十几家药企对这一领域展开布局。
结语
基于ADC药物的抗癌潜力，业界和市场对ADC领域也保持了相当的热度和兴趣，国内也已经有多家企业在这一领域布局，同时也看好其应用前景。此外，得益于ADC开发关键技术的突破和进步，ADC领域逐渐回暖，相应的研发规模将进一步扩大。
参考出处
http://www.kelun.com/
中睿医药评论：中国ADC(抗体药物偶联物)研发进展
医药荐客：行业研究I抗体药物偶联物（ADC）的发展(上下全)
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