Science子刊：华盛顿大学团队开发新型AAV基因疗法，具有解决骨关节炎和肥胖问题的潜力丨医麦猛爆料
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2020年5月18日/医麦客新闻 eMedClub News/--在过去几年里，基因治疗领域得到了极大的发展，越来越多的疾病通过基因疗法得到控制和治疗，各大药企和科学家们一直致力于该领域的研究和开发。因此，基因治疗的适应范围越来越广泛，已经涉及到单基因遗传病、恶性肿瘤、心脑血管疾病、神经系统疾病以及代谢性疾病等领域。
近日，华盛顿大学医学院的研究团队在 Science Advances 期刊上发表了一项研究，研究人员设计了一款基因疗法能够帮助小鼠模型迅速建立大量肌肉，并减轻小鼠的骨关节炎的严重程度；即使在小鼠接受高脂饮食的情况下，该疗法也能够避免小鼠模型肥胖。
基因疗法帮助关节炎
骨关节炎 (osteoarthritis，OA) 是一种严重影响患者生活质量的关节退行性疾病，流行病学调查结果显示65岁以上的人群 50% 以上为OA患者。OA可导致关节疼痛、畸形与活动功能障碍，进而增加心血管事件的发生率及全因死亡率，且预计到今年可能成为第四大致残性疾病，给患者、家庭和社会造成巨大的经济负担。
肥胖相关的炎症和肌肉功能丧失在OA的发展中起着关键作用，因此临床通常建议OA患者运动和理疗以增加肌肉。但是运动对于老年OA患者来说，尤其是超重的老年人，建立肌肉质量和力量可能要花费数月的时间，而且困难重重。因此，来自华盛顿大学医学院的研究人员开发了一款基于AAV的基因疗法（AAV-FST），希望在将来能够帮助OA患者。
▲ Farshid Guilak博士（图片来源：linkedin）
该研究的通讯作者Farshid Guilak博士表示：“肥胖是OA患者最常见的危险因素，超重会阻止患者从运动等物理疗法中获益，我们在这里设计了一种使用基因疗法来快速构建肌肉的方法，它对小鼠产生了深远的影响，并控制了它们的体重，这表明类似的方法对人类关节炎有用，尤其是病态肥胖的情况下。”
研究人员利用腺相关病毒9型(AAV9)作为载体，将FST基因递送到小鼠模型体内。FST是一个基因，能够编码Follistatin蛋白阻断肌肉生长抑制素，可能具有增强肌肉形成的能力，同时控制炎症。
研究结果显示：随着时间的流逝，接受AAV-FST的小鼠无需锻炼就能够获得显著的肌肉质量；并且接受高脂饮食（HFD）的小鼠能够将其的力量提升一倍。与对照组相比，接受AAV-FST的小鼠表现出更少的与OA相关的软骨损伤，更少的代谢问题，且心脏更强壮，对疼痛的敏感性明显降低。
研究人员表示，FST基因治疗可能为肥胖引起的损伤性OA和代谢性炎症提供一个治疗选择。
小鼠模型数据
在研究中，研究人员发现与对照组相比，接受FST基因治疗的小鼠的体脂百分比显著降低，表明FST帮助小鼠形成了肌肉而不是脂肪。此外，在HFD的小鼠模型中，接受AAV-FST的小鼠依旧比对照组的体脂百分比低。
并且在HFD组中，FST过表达显著降低了几种脂肪因子的水平，包括胰岛素、瘦素、抵抗素和C肽。对于两个饮食组，AAV-FST均增加了VEGF的循环水平，降低了IL-1α水平。证实了AAV-FST能够预防高脂饮食（HFD）的肥胖和炎症。
为了确定AAV-FST是否能够减轻由损伤引起的OA，研究人员对小鼠进行手术以破坏内侧半月板（DMM）的稳定性，然后在正常饮食和HFD组的小鼠中进行AAV-FST和对照注射，结果发现，接受AAV-FST的小鼠DMM的软骨变性均明显降低，关节滑膜炎也低于对照组。此外，AAV-FST可以保护HFD小鼠免受DMM手术后膝盖的机械性痛觉过敏。
研究发现，AAV-FST减轻了小鼠的OA严重程度，并恢复了肌肉性能和疼痛敏感性。
研究人员对小鼠进行了肌肉结构和质量分析，发现在接受AAV-FST的两个饮食组的小鼠显示出比对照组更大的肌肉，胫骨前肌、腓肠肌和股四头肌的肌肉质量显著增加。此外，过表达FST的小鼠还表现出改善的功能，包括更高的抓地力和跑步机耐力。
安全顾虑
但是不得不说，令人担心的是基因疗法AAV-FST可能会引发某些肌肉生长，反而不利于人体，例如心脏壁变厚而影响心脏。研究人员也注意到了这一点，因此对小鼠模型的心脏功能进行了详细的评估。
在研究中，研究人员发现接受AAV-FST的小鼠心脏功能实际上得到了改善，减轻了由HFD引起的心脏舒张功能障碍。但仍然需要进一步的研究以验证，以确定该基因疗法是否对心肌有负面影响。
当然，该研究处于临床前阶段，还需要长期研究以确定AAV-FST的安全性。如果安全的话，该策略对患有肌肉营养不良和其他引起肌肉萎缩的疾病的患者也具有一定的益处，因为这些疾病也会导致难以构建新的肌肉。
Guilak博士表示：“物理疗法之类传统的肌肉锻炼方法仍然是OA患者的第一线治疗，基因疗法类似的治疗手段还需要花费几年的时间才会发展起来，但是我们为它能够减少骨关节炎有关的关节损伤的前景感到兴奋，并且在极端肥胖的情况下有用。”
结语
未来，让我们拭目以待！
参考资料：
1.https://advances.sciencemag.org/content/6/19/eaaz7492
2.https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-05/wuso-gti050620.php
3.https://www.biospace.com/article/study-suggests-gene-therapy-may-one-day-help-with-muscle-development/
4.https://www.fiercebiotech.com/research/gene-therapy-cuts-fat-and-builds-muscle-sedentary-mice-unhealthy-diets
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