FDA批准同种异体iNKT细胞疗法IND，用于癌症和新冠治疗即将进入临床丨医麦黑科技

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2020年5月16日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，专注于肿瘤免疫治疗的Agenus公司宣布，FDA已经批准其子公司AgenTus Therapeutics提交的同种异体iNKT疗法AGENT-797的IND申请，预计将于2020年下半年开始进行治疗癌症患者的临床试验。 

此外，AgenTus还单独提交了用于治疗COVID-19的IND申请，预计将很快获得许可。

NKT细胞差异化生物优势

NKT(自然杀伤T)细胞是一种异质的先天性T淋巴细胞群，主要存在于肝脏和骨髓等组织中，与T细胞和自然杀伤(NK)细胞拥有部分相同的标记，是一群细胞表面既有T细胞受体（TCR），又有NK细胞受体的特殊T细胞亚群，能产生大量的细胞因子。尽管它们在人体内的数量相对较少，但是具有比许多其他免疫细胞都强大的功能。 

最常见的NKT细胞(1型NKT细胞，也称为 invariant （不变）NKTs或iNKTs)会表达一种恒定T细胞受体(TCR)α链，在小鼠和人类中均高度保守。iNKT细胞与癌症有很强的相关性，识别不受肿瘤抗原和主要组织相容性复合体(MHC)限制，具有靶向多种类型癌症的能力；另外， iNKT细胞具有多种攻击肿瘤细胞的机制，包括直接杀伤CD1d+肿瘤，以及免疫辅助作用，包括激活NK细胞、激活树突状细胞(DCs)从而刺激细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)、抑制肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)等。这使其在癌症免疫疗法的开发中极具吸引力。

与传统的T细胞相比，这些NKT细胞表现出几个重要的生物学差异；1型NKT或iNKT细胞是一种先天的T淋巴细胞，桥接先天性和适应性免疫反应，主要存在于肝脏和骨髓等组织中。它们表达的invariant（不变的）T细胞受体(iTCR)，可以识别非多态的MHC l类分子CD1d所呈递的糖脂抗原（例如α-半乳糖苷神经酰胺），通过NKG2D-NKG2D配体相互作用以及细胞因子而被激活。

激活后，大量的IFNγ产生导致T细胞和NK细胞的募集和激活。iNKT细胞也发挥有效的直接细胞溶解活性。iNKT强烈的IFNγ分泌促进效应T细胞募集，能修复肿瘤微环境（TME）；其次它通过靶向多种抗原来激活抗原呈递细胞以更好地识别肿瘤，从而阻止肿瘤逃逸，阻断肿瘤复发；另外它招募自然杀手（NK）细胞，改善检查点抗体的活性。

▲ iNKT细胞可以协调免疫系统以增强肿瘤反应使其成为细胞治疗的理想工具

（图片来源：AgenTus Therapeutics）

尽管它们在人血中的含量非常低（约占T淋巴细胞的0.01％），但它们的某些独特特性使其对于细胞治疗平台具有重要价值。

另外，也由于它们具有不变的抗原受体，因此它们引起GvHD的能力很小，实际上，已证明它们在骨髓移植（BMT）情况下能抑制GvHD，这有助于在同种异体细胞疗法中使用iNKT细胞。因为同种异体疗法的挑战之一就是向患者注入供体来源的淋巴细胞会诱发GvHD这种潜在的威胁生命的疾病。基于iNKT细胞在这方面的特性以及其可以协调免疫系统以增强肿瘤反应，使其成为现成的细胞疗法理想的候选细胞。

此外，iNKT细胞在浸润实体瘤方面非常有效，可发挥其细胞毒性功能并激活其他抗肿瘤免疫细胞。

AgenTus Therapeutics通过正在利用iNKT细胞靶向实体和液体肿瘤，开发创新的同种异体和“现货型”细胞疗法。

同种异体iNKT细胞平台增强抗肿瘤活性

由于循环系统中iNKT细胞的含量较低，AgenTus Therapeutics开发并优化了一种方法，在体外分离和生成大量此类细胞，用于同种异体“现货型”策略。该公司可以通过刺激不变的TCR在不到30天内使iNKT细胞扩增4万倍以上。重要的是，在如此大规模的扩增后，iNKT细胞保留了其固有的细胞毒性能力和细胞因子的产生，以应对肿瘤细胞。

▲AgenTus的同种异体iNKT细胞平台增强抗肿瘤活性

（图片来源：AgenTus Therapeutics）

Agenus董事长兼首席执行官以及AgenTus Therapeutics董事长Garo Armen博士说：“我为我们团队快速推进同种异体iNKT细胞治疗癌症和COVID-19的努力而感到鼓舞。我们的iNKT简化了用于单批治疗大量患者的流程。它们的制造无需进行基因操作，有望抑制移植物抗宿主病，价格可承受，并且是为病人快速获取而设计。”

▲各类细胞对比（图片来源：Agenus）

AgenTus Therapeutics是一家临床阶段的免疫肿瘤学生物制药公司，致力于发现，开发和商业化突破性的同种异体iNKT细胞疗法，这些细胞可以是未经过修饰的，也可以是经过工程化受体改造的(如TCR和CAR的修饰），旨在增强人类免疫系统细胞以寻找并消灭癌症。Agenus公司还拥有以抗体为基础的疗法、佐剂和癌症疫苗平台组成的的综合性产品管线。

>>>>  综合性产品管线全面应对肿瘤

AgenTus Therapeutics首席执行官Walter Flamenbaum博士说：“我们非常高兴能将我们专有的iNKT细胞疗法迅速推向临床，以抗击癌症，并解决紧急的COVID-19大流行。我们希望我们的临床试验能够证明AGENT-797的关键特性以及我们的同种异体iNKTs与Agenus管线中检查点抗体产品的组合在实体肿瘤中的益处。”

值得一提的是，在2020年3月，FDA授予Agenus的CTLA-4抗体Zalifrelimab和PD-1抗体balstilimab组合疗法快速通道，用于治疗复发/难治性转移性宫颈癌患者。4月下旬，FDA又授予balstilimab快速通道，作为治疗晚期宫颈癌的单一疗法。

该公司预计将提交两项生物制剂许可申请（BLA），以寻求加速批准balstilimab + zalifrelimab组合和balstilimab单药治疗转移性宫颈癌。鉴于该公司的目标市场以及二线宫颈癌大量未被满足的医疗需求，这些候选产品的成功开发将为公司带来巨大的推动力。

此外，Agenus还专注于开发的下一代CLTA-4抗体（AGEN1181），目前正在进行1期临床试验。AGEN1181通过Fc区域Ser293Asp/Ala330Leu/Ile332Glu的DEL突变，提高其与FcgRIIIa的结合，能够同时f/f及v/v亚型的FcgRIIIa进行结合。通过此设计，一方面增加其对于T-reg细胞的杀伤性，另一方面由于降低CDC效应介导的副作用，安全性也有所提高。Agenus将在2020年5月29日至31日举行的ASCO年会上展示有关AGEN1181治疗晚期恶性肿瘤的数据。

▲产品管线（图片来源：Agenus）

今年1月，Agenus对另一种候选AGEN1223（一种新型双特异性抗体）进行了I期研究，该抗体旨在消耗肿瘤微环境中的调节性T细胞。目前，Agenus负责AGEN1223的开发，而Gilead Sciences则拥有独家授权该候选产品的选择权。

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iNKT未来可期

基于NKT各种优势和应用潜力，越来越多的开发商对其进行研究布局。而事实上，基于NKT细胞的新一代抗癌技术已经发展多年。

早在2005年，清华细胞治疗研究所所长张明徽带领的团队就注意到了这个个头比其它细胞体积上要大七八倍的NKT细胞。并惊喜地发现，这个大个头免疫细胞武器装备非常强，具有特异性及非特异性双向抗肿瘤作用，是免疫系统中的超级杀手。

从2010年开始，张明徽与清华大学第一附属医院展开合作，招募志愿者进行临床试验。已有肝癌、肺癌、胃癌、前纵隔肉瘤等患者接受这一技术的治疗，并取得了良好的有效率和生存期数据。

2018年9月，Cell Medica宣布全球首例儿童神经母细胞瘤患者已经成功接受了该公司在研的自体CAR-NKT疗法，同时这也是工程化NKT细胞疗法第一次应用于人体。这项名为GINAKIT2，开放标签的I期临床研究是由Cell Medica与贝勒医学院(BCM)以及德克萨斯儿童医院合作开展的。

2018年10月，来自伦敦帝国学院(Imperial College London)的科研团队发表在《Cancer Cell》期刊上的研究成果中，研究人员创建了一种被称之为“CAR19-iNKT”的基因工程细胞，可同时靶向CD19和CD1d，通过其iTCR完整性给予aGVHD(急性移植物抗宿主病)保护，αGalCer和ATRA则对CAR19-iNKT细胞起到反应性增强作用。

该项研究结果显示，CAR19-iNKT消除了60％小鼠体内的所有癌细胞，且在小鼠淋巴瘤模型中，接受CAR19-iNKT细胞治疗的90％的小鼠获得了长期存活，而接受CAR-T治疗的小鼠存活率仅为60％。

2019年9月，加州大学洛杉矶分校的研究人员取得了一项新进展，他们使用基因工程的人类造血干细胞来产生可用于癌症治疗的iNKT细胞，有效抑制了多发性骨髓瘤和黑色素瘤小鼠的肿瘤生长。这一研究结果于2019年9月5日发表在权威期刊Cell Stem Cell上。

由于造血干细胞寿命长并且可以自我更新，因此，这种将iNKT TCR基因工程造血干细胞(HSCs)过继转移到癌症患者体内的策略，有潜力为患者终生提供治疗水平的iNKT细胞。

2020年3月，Kuur Therapeutics宣布与美国贝勒医学院和贝勒细胞和基因治疗中心合作推出新业务，该公司将推进其前身Cell Medica公司的工作，利用其创新的嵌合抗原受体自然杀伤T细胞(CAR-NKT)治疗平台开发抗癌疗法。

Kuur 公司拥有领先的通用型CAR-NKT细胞平台。创新CAR-NKT候选产品正在与贝勒医学院合作开发，目前已经包含3款自体或同种异体的CAR-NKT候选产品，并有两款已经顺利推进至临床。IP Group、贝勒医学院和Schroeder Adveq正在投资支持这两项1期研究：一项是GINAKIT 2(自体CAR-NKT细胞用于神经母细胞瘤)和另一项是ANCHOR  (同种异体CAR-NKT细胞用于CD19恶性肿瘤)。

推荐阅读：

参考资料：

1.https://www.biospace.com/article/releases/fda-clears-agentus-ind-for-allogeneic-inkt-cell-therapy/?keywords=Allogene

2.https://finance.yahoo.com/news/agenus-agen-ind-inkt-therapy-155603697.html

3.https://www.biospace.com/article/releases/agenus-nextgen-ctla-4-antibody-agen1181-data-to-be-presented-at-asco/

4.Agenus官网

5.http://agentustherapeutics.com/wp-content/uploads/2020/02/killer-T-cells-allogeneic-cell-therapy-v5.pdf         

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