ASCO：通用CD19 CAR-T展现极具竞争优势的安全性和缓解率丨医麦猛爆料
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2017年8月，制药巨头吉利德豪掷120亿美元收购Kite，并携其CAR-T细胞产品 Yescarta高调跻身肿瘤免疫第一梯队。Kite创始人、首席执行官 Arie Belldegrun与原 Kite 研发执行副总裁兼首席医学官David Chang博士，这对创造了120亿美元收购神话的美国生物医药界的黄金二人组，在短短数月以一个漂亮的回马枪东山再起，2018年4月高调宣布成立Allogene Therapeutics，率先开发针对癌症的同种异体CAR-T细胞(AlloCAR-T™)疗法。
Allogene Therapeutics的成立快速地创下了各项纪录，A 轮融资 3 亿美元，势如破竹；2018年9月，再次完成1.2亿美元的私人融资；2018年10月，Allogene便成功登陆纳斯达克IPO3.24亿美元上市。
2020年5月15日/医麦客新闻 eMedClub News/--受新冠疫情影响，一年一度的全球肿瘤界盛会-美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于今年5月29日〜6月2日首次以线上形式召开。
Allogene Therapeutics将在该ASCO年会上口头汇报其通用CAR-T疗法ALLO-501（靶向CD19）在复发/难治性大B细胞淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤（R/R LBCL/FL）中进行的1期剂量递增研究（ALPHA）的首批数据。这项研究利用了Allogene的抗CD52单克隆抗体（mAb）ALLO-647作为其差异化淋巴清除方案的一部分。
这一数据的披露后，使得Allogene股票上涨了28％。
ALLO-501是一种基因修饰的抗CD19 CAR-T细胞产品，其中的TCRα恒定基因被破坏，以减少移植物抗宿主病（GvHD）的风险，而其CD52基因被破坏以允许使用CD52单抗ALLO-647 ，用于选择性和延长宿主的淋巴细胞清除。
在ASCO会议提交的摘要包括逐步增加剂量的ALLO-501和较低剂量（39mg）ALLO-647治疗的前9名患者的初步数据。
结果显示，没有观察到剂量限制性毒性或移植物抗宿主病（GvHD）。最常见的Grade（Gr）≥3级的不良事件为中性粒细胞减少症（55.6％），白细胞减少症（33.3％）和贫血（22.2％）。2名患者（22.2％）发生了细胞因子释放综合征（一个Gr1和一个Gr2），在没有使用类固醇或tocilizumab（托珠单抗）的情况下72小时内消退了。一名患者出现了Gr1神经毒性，无需治疗即可缓解。一名患者出现上呼吸道感染（Gr2），CMV（Gr3）和EBV病毒血症（Gr1），均已解决。一名患者对ALLO-647有Gr2输注反应，并用抗组胺药消退了。
在这个仅有少量患者的有限数据中，总缓解率(ORR)为78%，有3个完全缓解(CR)和4个部分缓解(PR)。截止至2020年1月的数据，中位随访时间为2.7个月，其中4名患者有持续缓解，3名患者在2、4和6个月时出现进展。
这些早期数据表明，ALLO-501和ALLO-647具有可控制的安全性。ALLO-647可能是一种有效且具有选择性的淋巴清除剂，以用于经过CD52基因编辑的细胞疗法；ALLO-501则在患有晚期非霍奇金淋巴瘤（NHL）的患者显示出具有临床活性的证据。试验参与者仍在进行登记，并且将提供更新的安全性，功效，PK/PD数据，包括用递增剂量的ALLO-647治疗的患者（NCT03939026）。
线上会议演示时将包括将包括11名患者的数据，这些患者来自ALLO-501细胞剂量组和ALLO-647较低剂量（39mg）组；以及接受ALLO-501和较高剂量（90mg）的ALLO-647治疗的其他患者的数据。ALPHA 1期研究继续招募高剂量ALLO-647的患者，以优化淋巴清除策略。
Allogene首席执行官David Chang博士说：“这是一个非常可观的响应率。显然，我们对基于ALLO-501正在进行的研究工作感到非常满意。”
▲David Chang
值得一提的是，该研究在安全方面没有发现GvHD的情况，这使得其在目前现货型药物替代第一代CAR-T疗法的竞争中具有显著优势。
Allogene预计在2020年第二季度开始ALPHA2的注册，这是一项ALLO-501A剂量递增1期临床试验。ALLO-501A是ALLO-501的下一代产品，它消除了利妥昔单抗（rituximab）识别域，并且打算用于2期开发。
在Allogene Therapeutics公司成立之初，便同时与辉瑞(Pfizer)、Cellectis以及Servier多家知名生物医药公司达成合作，接手推进辉瑞的CAR-T和UCART产品线，包括此前授权自Cellectis和Servier的16个临床前CAR-T项目以及授权自Servier的UCART-19项目。
根据协议，Allogene将接手负责UCART-19美国市场的开发和商业化，Servier仍负责全球其他国家和地区的市场。其中辉瑞公司持有Allogene公司25％的股份，允许Allogene获得一系列治疗方案，包括基因编辑技术。
Cellectis公司开发了基于TALEN基因编辑技术的同种异体CAR-T技术平台，用于治疗急性淋巴性白血病(ALL)、多发性骨髓瘤(MM)、急性骨髓性白血病(AML)、以及母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤(BPDCN)。公司基于该平台的通用CAR-T(UCART)产品一直处于该领域全球临床进展的领先水平，已有多款同种异体CAR-T细胞疗法获批临床（其中包括合作项目），其在研项目主要包括四个靶点，分别为CD19、CD123、CD22以及CS1。
▲ Allogene的牵头项目（图片来源：Allogene Therapeutics）
2019年2月，Allogene公司宣布将在加利福尼亚州纽瓦克建造一个118,000平方英尺的细胞治疗制造工厂，以支持其AlloCAR-T候选疗法产品供应。
2019年9月，Allogene公司与斯坦福大学（Stanford University）签署一项研究合作协议，共同开发一种用于CAR-T治疗的新型核酸传递系统。斯坦福大学研究人员已经开发出一种核酸传递系统，可以安全地、灵活地将细胞内的RNA或DNA传递到淋巴细胞，包括T细胞。
这项技术被称为Charge-altering Releasable Transporter（CART，电荷可变可释放转运体系统），是一种基于新型生物可降解基因递送材料的非病毒传递系统，旨在解决与现有物理、病毒和纳米粒子核酸递送方法相关的几个挑战。在研究合作期间，斯坦福大学的研究人员将为Allogene公司设计和优化用于体外细胞工程的工具和试剂，以评估效率、细胞活力、细胞毒性和功能性细胞的性能。
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2019年11月，Allogene公司与Notch Therapeutics公司达成一项全球独家合作和许可协议，双方合作研究和开发诱导性多功能干细胞（ iPSC）来源的AlloCAR™治疗产品。达成协议之后，Allogene和Notch将使用工程胸腺生态位（ETN）平台共同研究和开发针对3种血液癌症（非霍奇金淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤）的基于iPSC的AlloCAR疗法。
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结语
Allogene公司研发执行副总裁兼首席医疗官Rafael G. Amado博士表示：“我们很高兴能够展示来自我们对ALLO-501和ALLO-647的首次人体研究的初步临床数据。这些发现将使我们能够初步了解我们的AlloCAR-T疗法和基于ALLO-647的淋巴清除策略的潜力，我们认为这将为推动AlloCAR-T疗法的未来成功和广泛应用奠定基础。”
当然，目前包括ALLO-501在内的通用CAR-T疗法都还有很长的路要走，但幸运的是他们已经在路上，这将为更多患者带来新的希望！
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参考资料：
https://endpts.com/allogene-spotlights-their-off-the-shelf-car-t-contender-501-with-a-snapshot-of-positive-data-and-no-gvhd/
https://ir.allogene.com/news-releases/news-release-details/american-society-clinical-oncology-asco-abstract-reports-initial
ASCO摘要8002：First-in-humandataofALLO-501andALLO-647inrelapsed/refractorylarge cell or follicular lymphoma (R/R LBCL/FL): ALPHA study
Allogene Therapeutics官网
Cellectis官网
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