国内外通用CAR-T研发火热，Allogene看上斯坦福大学的新型核酸递送系统丨医麦黑科技

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2019年9月22日/医麦客 eMedClub/--近日，专注于开发用于癌症的同种异体CAR-T (AlloCAR T)疗法的Allogene Therapeutics公司与斯坦福大学（Stanford University）签署了一项研究合作协议，共同开发一种用于CAR-T治疗的新型核酸传递系统。

斯坦福大学的研究人员已经开发出一种核酸传递系统，可以安全地、灵活地将细胞内的RNA或DNA传递到淋巴细胞，包括T细胞。Allogene公司想看看这是否可以用于其通用CAR-T治疗。斯坦福大学的这项技术被称为Charge-altering Releasable Transporter（CART，电荷可变可释放转运体系统），是一种基于新型生物可降解基因递送材料的非病毒传递系统，旨在解决与现有物理、病毒和纳米粒子核酸递送方法相关的几个挑战。

与所有mRNA传递系统不同，CART的一个关键属性是电荷改变降解机制，该机制将最初的聚阳离子CART转化为中性副产物，从而使负载物多阴离子mRNA的溶酶体逃逸、释放和随后的翻译成为可能。在研究合作期间，斯坦福大学的研究人员将为Allogene公司设计和优化用于体外细胞工程的工具和试剂，以评估效率、细胞活力、细胞毒性和功能性细胞的性能。

“学术界和产业界的合作对科学创新的加速和成功至关重要，我们很高兴能评估这项潜在的革命性技术，以创造下一代细胞制造技术。”Allogene公司总裁、首席执行官兼联合创始人David Chang说:“我们相信，将Allogene在设计AlloCAR T疗法方面的强大的专业技术与斯坦福大学的基因传递技术结合起来，可能会创造出新的疗法，有可能给许多患者的生活带来有意义的改变。”

2018年4月，Kite 的创始人、首席执行官 Arie Belldegrun 携手原 Kite 研发执行副总裁兼首席医学官 David Chang 博士一个回马枪再起东山，高调宣布成立 Allogene Therapeutics 公司，致力于打造同种异体的“通用型”CAR-T疗法，A 轮融资 3 亿美元，势如破竹；同年9月，再次完成1.2亿美元的私人融资，由Perceptive Advisors领投，参与此次融资的大多是Allogene的新投资者；2018年10月，Allogene便成功登陆纳斯达克IPO3.24亿美元上市。今年2月，该公司还宣布将在加利福尼亚州纽瓦克建造一个118,000平方英尺的细胞治疗制造工厂，以支持其Allo CAR-T候选疗法产品供应。

在该公司成立之初，便同时与辉瑞(Pfizer)、Cellectis以及Servier多家知名生物医药公司达成合作，接手推进辉瑞的CAR-T和UCART产品线，包括此前授权自Cellectis和Servier的16个临床前CAR-T项目以及授权自Servier的UCART-19项目。根据协议，Allogene将负责美国市场的UCART-19开发和商业化，Servier负责全球其他国家和地区的市场。其中辉瑞公司持有Allogene公司25％的股份，允许Allogene获得一系列治疗方案，包括基因编辑技术。

▲研发管线(图片来源Allogene Therapeutics)

2019年1月28日，FDA批准Allogene Therapeutics在研ALLO-501治疗复发/难治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）的IND申请。在今年上半年已经启动ALLO-501的1/2期研究（ ALPHA）以评估ALLO-501和我们专有的抗CD52单克隆抗体ALLO-647在复发/难治性非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者中的安全性和耐受性。该公司在第二季度报告中表示，正通过临床前研发，推进计划中的第二代ALLO-501（已经删除“安全开关”），预计将在第二阶段注册研究开始前推出。

2019年6月，FDA批准该公司的ALLO-715用于复发/难治性多发性骨髓瘤患者的IND申请。UNIVERSAL研究的第一阶段部分包括ALLO-647，作为淋巴细胞清除方案的一部分，预计将在2019年下半年开始。

ALLO-715是该公司靶向BCMA的AlloCAR T疗法，是治疗多发性骨髓瘤和其他BCMA阳性癌症的潜在疗法。它利用Cellectis的TALEN基因编辑技术特异性破坏T细胞受体α链和CD52基因座，修饰过的细胞具有较低的TCR介导的移植物抗宿主病风险和对CD52抗体alemtuzumab（清除淋巴细胞）的抗性。

该公司预计将在2020年上半年发布业绩数据。

通用CAR-T的相关进展

标准CAR-T疗法是从癌症患者身上提取血液，分离T细胞，对其进行专门的基因改造，然后注入患者体内。这是有效的，但耗时，昂贵，并由于病人的T细胞可能受到损害，其效力会发生变化。

同种异体，又被称为“现成的”（off-the-shelf）或通用的，是从健康的捐赠者那里收集T细胞，经过工程化设计表达CAR，以识别和摧毁癌细胞，并限制病人自身免疫反应。然后它们便可以使用，且不需要为每个病人量身定做。通用CAR T细胞疗法的使用可能提供简化工程细胞制造，甚至可能允许创建“现成的”产品，促进更快速和更便宜的治疗。

Cellectis

法国 Cellectis 公司，其在研的通用CAR-T(UCART)处于该领域全球临床进展的领先水平。Cellectis 开发了基于Talen基因编辑技术的同种异体CAR-T技术平台，用于治疗急性淋巴性白血病(ALL)、多发性骨髓瘤(MM)、急性骨髓性白血病(AML)、以及母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤(BPDCN)。

▲基于Talen开发的同种异体CAR-T平台(图片来源 Cellectis)

截止今年6月，该公司已有6款同种异体CAR-T细胞疗法获批临床（其中包括合作项目）。值得注意的是，2019年4月，该公司启动UCARTCS1在多发性骨髓瘤（MM）患者的1期临床试验。UCARTCS1的IND于2018年12月28日提交，并于2019年1月25日一个月内获得FDA批准，UCARTCS1是MM首次进入临床开发的同种异体CAR-T疗法。

Celyad

Celyad是一家临床阶段的生物制药公司，专注于开发专门的CAR-T细胞疗法，手握两大通用CAR-T平台：非基因编辑的同种异体NKR-T平台和来自合作伙伴Horizon Discovery的优化shRNA SMARTvector技术。

2018年7月，Celyad宣布FDA已接受该公司的CYAD-101的研究性新药(IND)申请，值得注意的是，这是全球第一个非基因编辑的同种异体CAR-T临床项目。

CYAD-101作为Celyad的第一个同种异体CAR-T细胞产品，其编码自体CYAD-01 CAR（NKG2D受体）和新型肽，TIM（TCR抑制分子），一种TCR信号传导的抑制剂。TCR信号传导负责移植物抗宿主病（GvHD），因此篡改或消除其信号可以减少或消除GvHD。在CYAD-101中，TIM肽与CAR构建体一起编码，允许通过单个转导步骤产生同种异体T细胞。

Celyad还计划利用shRNA SMARTvector平台开发三种颠覆性的、一流的非基因编辑异体CAR-T候选基因，包括：

• CYAD-211：针对CAR-T治疗多发性骨髓瘤的b细胞成熟抗原(BCMA)，有望于2020年年中进入临床。

• CYAD-221：CD19靶向CAR-T治疗b细胞恶性肿瘤，有望于2020年底进入临床。

• CYAD-231：双特异性CAR-T靶向NKG2D和一种未公开的膜蛋白，预计2021年初进入临床。

近日（2019年9月13日），Celyad还与一家为开发和商业化细胞和基因疗法的公司提供解决方案的组织Be The Match BioTherapies®宣布达成合作，推进Celyad的非基因编辑同种异体CAR-T疗法的开发和制造。

Precision BioSciences

Precision的通用CAR-T来源于健康捐赠者，并基于专有的ARCUS基因编辑平台进行编辑和改造，旨在克服传统自体CAR-T疗法的制造限制，针对更广泛的恶性肿瘤，并增加可能获益的患者数量。

2019年9月16日，Precision公司宣布，美国FDA已接受基因编辑的同种异体抗CD20 CAR-T细胞疗法PBCAR20A的临床试验申请。PBCAR20A将是该公司第二款进入临床的现成(off-the-shelf)的CAR-T疗法，为Precision全资拥有，正在开发用于治疗非霍奇金淋巴瘤(NHL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)和小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)。

该公司计划在2019年第四季度开始I/IIa期临床试验(NCT04030195)，初步数据预计在2020年公布。该研究将包括NHL患者，其中一个患者子集被诊断为套细胞淋巴瘤(MCL)。PBCAR20A已被授予治疗MCL的孤儿药指定。

CD19绝对称得上是CAR-T治疗靶点中的当家花旦，已经在复发难治性B细胞恶性血液疾病获得了极大的成功，但并不是所有患者都能从CD19 CAR-T疗法中获益。以CD20为靶点的CAR-T疗法或许能够成为替代解决方案，克服因CD19抗原丢失而产生的治疗耐药性等障碍。值得注意的是，CD20 CAR-T疗法在我国开展临床研究的数量处于国际领先。

CRISPR Therapeutics

2018年4月，CRISPR Therapeutics在AACR年会上公布了其公司在研同种异体CAR-T细胞项目的最新研究数据，证明了通过CRISPR基因编辑技术对于靶向BCMA和CD70的CAR-T细胞具有较高的编辑率、一致性表达、选择性以及强大的细胞杀伤力。

▲通用CAR-T研发管线(图片来源CRISPR Therapeutics)

早在2017年11月的癌症免疫治疗协会(SITC)年会上，该公司首次公布了基于CRISPR开发的同种异体CAR-T临床前研究结果。包括CD19 CAR-T(CTX110)、CD70 CAR-T(CTX130)以及BCMA CAR-T（CTX120）。

国内方面，当前CAR-T细胞疗法蓬勃发展，也涌现出了为数不多的通用CAR-T玩家，它们有的专注于此，有的则自体、同种异体疗法两不误。

结语

自体CAR-T疗法在多种癌症类型中前景乐观，代表性的的两种疗法Yescarta和Kymriah已被批准用于治疗淋巴瘤和白血病。为了给癌症患者群体提供替代方法，同种异体CAR-T细胞疗法（通用型CAR-T）已经成为部分公司研发CAR-T细胞疗法的另一重要方向。科学家们正在通过各种努力改进和优化这种疗法，期待能早日应用于临床。

参考出处：

1.https://www.biospace.com/article/allogene-teams-with-stanford-university-on-car-t-delivery-system/

2.doi/10.1073/pnas.1614193114

3.https://www.pnas.org/content/115/26/E5859

4.https://www.pnas.org/content/115/39/E9153

5.doi: 10.1158/0008-5472

6.文中提及的各公司官网

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