同种异体“现货型”红细胞疗法治疗HPV阳性肿瘤展现积极的临床前结果丨医麦猛爆料

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2020年5月14日/医麦客新闻 eMedClub News/--Rubius Therapeutics是一家临床阶段的生物制药公司，目前正在对红细胞进行基因工程改造，以开发出一类全新的细胞药物。该公司的红细胞疗法(Red Cell Therapeutics™，RCT)是一类新的同种异体、现货型治疗癌症和自身免疫性疾病的细胞疗法。在癌症治疗方面，RCT被设计成模拟人类免疫生物学，并通过在体内扩增针对目标抗原的肿瘤特异性T细胞来诱导肿瘤特异性免疫反应。

基于Rubius公司RED PLATFORM平台的首个人工抗原呈递细胞(aAPC)候选产品RTX-321，用于HPV 16阳性肿瘤的潜在治疗。日前，该公司在美国基因与细胞治疗学会第23届年会（5月12日至15日举行）上提供了RTX-321潜在治疗HPV16阳性肿瘤的临床前数据。

积极的临床前数据

Rubius的RED PLATFORM平台从单个健康的O-型血的志愿者体内收集CD34+造血干细胞，通过病毒载体转染等技术对细胞进行基因操作，之后对细胞进行增殖和定向分化，使其分化为成熟的无核红细胞，最终制成细胞治疗产品。由于没有细胞核，只携带药物的红细胞就不存在异体排斥现象，具有更广的患者适用性，也不需要担心编辑过的基因对人体的影响。

▲ RED PLATFORM平台（图片来源：Rubius Therapeutics）

Rubius独创的RCT技术可将供体的造血干细胞改造成特殊的"治疗性"红细胞，并在体外大规模培养，像"输血"一样将药物回输到患者体内，和CAR-T类似又有不同的地方。由于没有遗传物质，这些红细胞将作为理想的药物载体，而且药物在胞内表达可以免除免疫系统的攻击，可在体内保留较长时间。

RTX-321是由CD34 +干细胞衍生的、同种异体、工程化、人类无核红色细胞组成，是一种同种异体aAPC治疗候选产品，其经过改造可通过扩增抗原特异性T细胞来诱导肿瘤特异性免疫反应。RTX-321在细胞表面表达与MHCⅠ，4-1BBL（一种共刺激信号）和IL-12（一种细胞因子）结合的HPV肽抗原，以模仿人类T细胞-APC相互作用，能促进稳健的HPV特异性T细胞介导的反应。

▲RTX-321 （图片来源：Rubius Therapeutics）

Rubius提供的题为“An Engineered Allogeneic Artificial Antigen Presenting Red Cell Therapeutic, RTX-321, for HPV16+ Associated Cancers Promotes Antigen-Specific T Cell Activation & Expansion ”（工程化同种异体人工抗原呈递红细胞疗法RTX-321，用于与HPV16阳性相关的癌症，可促进抗原特异性T细胞的活化和扩增）的摘要表明：

• 与MHC I结合的HPV肽的呈递结合T细胞受体，并在HPV抗原特异性细胞上启动T细胞信号传导和早期激活。

• 在体外，RTX-321通过上调4-1BB、CD25和PD-1的表达来诱导活化。    
  

• 所有这三个信号（与MHC I，4-1BBL和IL-12结合的HPV肽抗原）对于HPV抗原特异性细胞的稳健扩增，效应记忆表型和效应分子的产生都是必需的。 

• RTX-321在体外以抗原特异性方式诱导T细胞介导的反应。

公司计划进行一期临床研究，评估RTX-321治疗HPV 16阳性的癌症患者，包括宫颈癌和头颈部癌。

在另一项题为“Engineered Red-Cell Therapeutics (RCT) as Artificial Antigen Presenting Cells Promote In Vitro Expansion of Both Naïve and Exhausted CD4+ T Cells”（工程化的红细胞疗法作为人工抗原呈递细胞可促进初始CD4 + T细胞和衰竭CD4 + T细胞的体外扩增）的摘要中，RCT-aAPCs经过工程设计以表达与MHC Ⅱ，4-1BBL和IL-12结合的OVA肽，以模拟和增强正常的APC-T细胞的相互作用，以驱动抗原特异性CD4 T细胞反应的量变和质变。

▲ 图片来源：Rubius Therapeutics

• 在体外，带有IL-7或IL-12的RCT MHC II aAPC（RCT-1-Ab-OVA-CD80）可以扩增初始和衰竭的I-Ab-OVA特异性OT-2小鼠CD4 + T细胞。

• OT-2细胞与RCT-1-Ab-OVA-CD80和RCT-IL-12的共孵育可驱动未成熟和衰竭OT-2细胞的记忆形成和Th1极化。

• OT-2细胞与RCT-1-Ab-OVA-CD80和RCT-IL-7共同孵育会在衰竭OT-2细胞的扩增和记忆形成上产生叠加效应。

综上所述，这些结果证明了MHC II特异的aAPC平台在体外增强初始和衰竭CD4 + T细胞的扩增，持久性和功能的潜力。

这些数据为使用RCT MHC II aAPC改善抗原特异性CD4 T细胞介导的肿瘤免疫治疗提供了初步的概念性证据。

▲Rubius 首席科学官Laurence Turka博士

图片来源：parkerici.org

Rubius Therapeutics首席科学官Laurence Turka博士说：“此次我们展示了体外支持RTX-321治疗HPV16阳性肿瘤的临床前数据，证明我们可以扩大不同的细胞群——效应细胞和持久的记忆CD8+细胞——这对于在患者中传递和维持长期的抗肿瘤反应至关重要。”

“此外，我们提供的数据显示，我们的aAPC平台可以扩展初始和衰竭（naïve and exhausted）的CD4+ T细胞。CD4 + T细胞通过刺激其他免疫细胞来帮助协调免疫反应从而抵抗癌症。通过增强初始和衰竭CD4+ T细胞的扩增、持久性和功能性，我们可能能够充分利用肿瘤特异性CD4+ T细胞的补体，以实现在HPV 16阳性癌症患者中的持久反应。我们计划在2020年底前提交RTX-321的研究性新药申请（IND）。”

未来可期

随着肿瘤免疫细胞疗法的发展，其主体已经扩展到T细胞、NK细胞、巨噬细胞等，而红细胞作为血液中数量最多的一种血细胞，具有天然的生物相容性，低免疫原性等众多优点，逐渐吸引研究人员的关注，从而成为了细胞疗法领域又一极具潜力的开发对象。

值得一提的是，一周前（5月4日），Rubius Therapeutics还宣布，其另一款治疗癌症的现货型红细胞候选疗法RTX-240（工程化共表达4-1BBL和IL-15TP）已经在 1/2 期临床试验（NCT04372706）中进行首位患者给药，以治疗复发/难治性局部晚期实体瘤。

而在红细胞疗法领域，也有不少企业对其进行了布局。从全球的红细胞疗法技术平台来看，可以分为两种不同的技术策略，即成熟红细胞的改造和干细胞来源的工程化红细胞。分别包括EryDel、EryTech、Orphan Technologies、Anokion、NanoBlood、Arytha Biosciences、Cello、RxMP、Rubius Therapeutics、Plasticell、西湖生物等。

推荐阅读：

参考资料：

https://ir.rubiustx.com/news-releases/news-release-details/rubius-therapeutics-announces-dosing-first-patient-phase-12

https://ir.rubiustx.com/news-releases/news-release-details/rubius-therapeutics-highlights-preclinical-data-rtx-321-red-cell

https://www.biospace.com/article/releases/rubius-therapeutics-highlights-preclinical-data-for-rtx-321-a-red-cell-therapeutic-oncology-product-candidate-for-hpv-positive-cancers-at-the-american-society-of-gene-and-cell-therapy-23rd-annual-meeting/

https://www.rubiustx.com/wp-content/uploads/ASGCT_321.pdf

https://www.rubiustx.com/wp-content/uploads/ASGCT_CD4.pdf

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