“现货型”共表达4-1BBL和IL-15TP的红细胞疗法进行首次人体给药，向实体瘤挺进，还有哪些公司布局该领域？丨医麦猛爆料
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2020年5月9日/医麦客新闻 eMedClub News/--随着肿瘤免疫细胞疗法的发展，其主体已经扩展到T细胞、NK细胞、巨噬细胞等，而红细胞作为血液中数量最多的一种血细胞，具有天然的生物相容性，低免疫原性等众多优点，逐渐吸引研究人员的关注，而成为细胞疗法的又一位选手。
近日，专注于开发红细胞疗法的Rubius Therapeutics宣布，其红细胞候选疗法RTX-240在 1/2 期临床试验（NCT04372706）中，已经进行首位患者给药，以治疗复发/难治性局部晚期实体瘤。
针对肿瘤的红细胞疗法
RTX-240是一款“现货型”的、同种异体的、工程化共表达4-1BBL（4-1BB配体）和IL-15TP的红细胞疗法。RTX-240旨在通过刺激适应性和先天性免疫，以产生抗肿瘤免疫反应。
4-1BBL可以驱动T细胞和NK细胞增殖和活化以及IFNγ的产生；IL-15TP是IL-15和IL-15受体α的融合体，IL-15是一种细胞因子，通过促进T细胞和NK细胞增殖以及NK细胞细胞毒性来桥接先天免疫和适应性免疫。
▲ RTX-240（图片来源：rubiustx）
RTX-240目前正在进行一项开放标签、多中心、多剂量、首次人类剂量递增和扩展 1/2 期研究，以确定RTX-240的安全性、耐受性、药代动力学、最佳给药间隔和给药方案。
Rubius的首席医学官Christina Coughlin博士表示：“我们很高兴将我们第一个肿瘤学红细胞疗法推进临床开发阶段，并加深了我们对RTX-240在癌症潜力的认识。我们正在利用虚拟功能来启动临床试验站点，专注于以肿瘤学为中心的站点招募患者，同时确保患者和医生的安全。通过与这些研究站点合作，我们相信我们将有最大的机会参与该实验，以便尽可能的为更多患者提供服务。”
莎拉·坎农研究所（Sarah Cannon Research Institute）肺癌研究计划副主任和RTX-240实验的研究人员，Melissa Johnson博士表示：“近年来，免疫疗法在癌症治疗方面已经取得了许多重要进展，但是更多的患者还未受益，临床上需要更多有效的新方法。RTX-240是一种独特的同种异体细胞疗法候选药物，旨在模拟免疫系统来对抗癌症，并可能将免疫疗法的益处扩展到更多的患者和更多类型的癌症中。我们很高兴与Rubius合作，并在此临床试验中评估RTX-240。”
Rubius：专注于红细胞疗法
Rubius Therapeutics是一家临床阶段生物制药公司，致力于开发红细胞疗法。Rubius在2013年由美国顶级医疗VC Flagship Pioneering投资建立。2015年引进美国麻省理工学院（MIT）怀特黑德生物医学研究所（Whitehead Institute for Biomedical Research）Harvey Lodish教授实验室的专利。Rubius向研究所获取了关键性技术专利的独家、可再授权、不可转让的使用权。Rubius于2018年在纳斯达克上市。
Rubius的RED PLATFORM平台从单个健康的O-型血的志愿者体内收集CD34+造血干细胞，通过病毒载体转染等技术对细胞进行基因操作，之后对细胞进行增殖和定向分化，使其分化为成熟的无核红细胞，最终制成细胞治疗产品。由于没有细胞核，只携带药物的红细胞就不存在异体排斥现象，具有更广的患者适用性，也不需要担心编辑过的基因对人体的影响。
Rubius独创的RCT技术可将供体的造血干细胞改造成特殊的"治疗性"红细胞，并在体外大规模培养，像"输血"一样将药物回输到患者体内，和CAR-T类似又有不同的地方。由于没有遗传物质，这些红细胞将作为理想的药物载体，而且药物在胞内表达可以免除免疫系统的攻击，可在体内保留较长时间。
RTX-321（RTX-aAPC）是一款针对HPV 16阳性肿瘤的候选产品，工程化红细胞以表达MHC I、4-1BBL和IL-12，预计今年内申请IND。此外，处于研发管线中的还有针对实体瘤的RTX-224和针对 1 型糖尿病的RTX-T1D等。
红细胞疗法玩家们
红细胞因其具有天然的生物相容性、高通量的负载、低免疫原性、完全的生物可降解性，能够实现120天长效循环，以及无核不癌变等众多优点，被越来越多的开发商注意到。
从全球的红细胞疗法技术平台来看，可以分为两种不同的技术策略，即成熟红细胞的改造和干细胞来源的工程化红细胞。
对成熟红细胞进行改造是比较早期的技术手段，又可分为内部包封和外部连接两个细分领域。两种方式都会导致红细胞寿命缩短，降低负载药物的循环时间。该技术领域全球约有7家企业相对成熟，包括EryDel、EryTech、Orphan Technologies、Anokion、NanoBlood、Arytha Biosciences、Cello、RxMP等。
其中大部分公司都是以红细胞作为载体，负载化学药物治疗疾病。Anokion独有的技术能够将特定抗原连接在红细胞上，使其在全身循环，诱导机体免疫系统识别并最终接受这一抗原，开发出自身免疫疾病治疗平台，治疗包括 1 型糖尿病、乳糜泻等疾病。
利用造血干细胞和基因编辑技术“创造新的红细胞”是近年科学家们开发的新技术。随着干细胞技术和基因编辑技术的不断成熟，干细胞来源的工程化红细胞技术得到了飞速发展。目前，拥有这项技术的公司并不多，经过查询全球大约有3家可查询到相关讯息，包括Rubius Therapeutics、Plasticell、西湖生物等。
Plasticell是利用CombiCult®组合筛选技术，通过对干细胞的精确操作和更多的分化细胞类型如红细胞、免疫细胞等来开发新的治疗方法。2017年，Plasticell和GSK公司宣布合作。即运用Plasticell组合干细胞筛选技术（CombiCult®），筛选GSK公司提供的不同诱导物的组合体系，优化iPSCs到造血干细胞的定向分化，用于GSK后续细胞治疗研究。Plasticell已开发出强大的培养基组合物，可将造血干细胞体外扩增500倍，基于诱导多能干细胞分化为红细胞用于贫血症的药物处于早期研发阶段。
西湖生物创立于2019年，是一家以干细胞起始的红细胞疗法为平台的生物技术公司，用于治疗罕见病、肿瘤、代谢性疾病和自身免疫病。公司技术路线是从外周血干细胞来源、通过基因编辑技术去构建个性化红细胞药物，其开发平台REDx是中国首个红细胞药物平台，是继Rubius之后的全球第二个红细胞治疗技术平台。目前产品处于临床前研究阶段。
结语
Rubius以2.77亿美元IPO融资点燃了红细胞治疗领域，红细胞疗法在干细胞技术、基因编辑技术等逐步成熟的环境下异军突起。我们期待红细胞疗法为药物递送技术、细胞治疗以及基因治疗等创新疗法带来一场新的革命，让患者早日用上更好药物。
参考资料：
1.https://ir.rubiustx.com/news-releases/news-release-details/rubius-therapeutics-announces-dosing-first-patient-phase-12
2.https://ir.rubiustx.com/static-files/60237664-1d69-4ad2-92ec-f1597d860c12
3.维渡纵横：红细胞疗法：引爆市场的颠覆性技术
4.先声药业：盘点 | 红细胞疗法（RCT）：颠覆性技术的创新战场