“现货型”CAR-NK疗法达成新合作，NK细胞在癌症和新冠治疗领域的潜力大开发丨医麦新观察

本文由医麦客原创，欢迎分享，转载须授权

2020年5月8日/医麦客新闻 eMedClub News/--日前，Avectas与ONK Therapeutics（ONK）达成合作，将利用Avectas的细胞工程技术和ONK的死亡受体TRAIL变体开发CAR-NK细胞疗法。Avectas还宣布已获得ONK公司CAR-NK细胞疗法的独家许可，该疗法结合了ONK专有的死亡受体（DR5）TRAIL变体，用于治疗B细胞恶性肿瘤。

合作详情

两家公司的合作目标是开发一种使用NK细胞的CAR，将利用Avectas专有的非病毒细胞工程平台Solupore®进行优化设计，可以通过使用DR5 TRAIL变体添加二次癌细胞杀伤机制来增强对特定癌细胞的靶向性以及提高治疗效果。如果成功，该疗法将是同种异体、现货型方案，并且其细胞杀伤作用将是短暂的，以增强剂量控制。

ONK将负责将潜在疗法迅速推进到I期临床试验，Avectas将保留对该疗法的全球开发和商业化权利。根据交易条款，ONK将获得预付款、开发和商业里程碑以及版税。Avectas还通过一家控股公司收购了ONK的少数股权。

这项合作基于Avectas的最新发展，包括其最近的C轮融资，一项涉及Soluporation的美国关键专利的发行以及与美国佛罗里达州的Vycellix和位于加拿大多伦多的再生医学商业化中心（CCRM）的新合作，还有作为合作伙伴进入瑞典卡罗林斯卡学院的新NK细胞卓越中心。

这次合作还在于ONK Therapeutics公司在爱尔兰政府的突破性技术创新基金(DTIF)的号召下，与位于NUI Galway的爱尔兰细胞制造中心(Centre for Cell Manufacturing Ireland)的建立合作，成功获得了资金。

领先的平台

Avectas是一家细胞工程技术公司，致力于开发独特的递送平台，以实现基因修饰的细胞治疗产品的离体生产，而该产品将仍然保留较高的体内功能。该公司的愿景是成为领先的非病毒细胞工程技术供应商，将其整合到多种自体和异体疗法的生产流程中，并通过开发和许可协议实现商业化。Avectas当前正在开发临床（cGMP）技术实施方案，同时增强其数据集，实施其商业化战略并组建团队。

Solupore®是获得专利的非病毒细胞工程技术，可透化靶细胞膜并允许将负载物有效转移到细胞中，同时保持高水平的细胞活力和功能。Solupore®技术适用于mRNA、DNA和蛋白质，包括CRISPR等基因编辑工具。Solupore®具有出色的工程设计效率，可将这些有效载荷输送至原代T细胞和NK细胞，用于免疫肿瘤学和基因编辑应用。

▲ 图片来源：Avectas官网

ONK Therapeutics的首席技术官Michael O'Dwyer教授说：“这一令人兴奋的合作使我们能够利用Avectas在非病毒基因工程领域的专业知识，并极大地促进我们将新型CAR-NK细胞运用于临床。CAR-NK细胞的早期临床数据看起来很有希望，但其耐药性仍然是一个问题。将我们独有的DR5 TRAIL变体整合到CAR-NK细胞中，可以提供强大的互补杀伤机制来克服耐药性，这可能适用于广泛的癌症。”

ONK Therapeutics成立于2015年， 该公司的策略是基于NK细胞开发现货型的新型癌症疗法。 此外，该公司正寻求通过引入一系列基因修饰来增强这些NK细胞，从而创建可适应多种癌症的技术平台。

▲ 图片来源：ONK Therapeutics官网

Avectas首席执行官Michael Maguire博士表示：“我们很高兴与ONK及其专家团队合作开发这种具有潜在突破性的肿瘤免疫疗法，旨在改善第一代CAR疗法在规模和效力方面所面临的挑战。Solupore的开发是为了满足对非病毒细胞工程解决方案的迫切需求，以支持先进的疗法，因此这种合作对于我们的业务而言是自然的一步。”

基于NK细胞的“现货”策略

目前主流的患者自身(自体)或健康供体来源的细胞疗法都是“批量到批量”的工程，成本高昂且费时，并导致显著的产品异质性 - 每个生产批次都由初级T细胞中数以百万计的可变工程事件组成。有些患者因为多种原因无法提供足够数量的T细胞，因此无法从这一疗法中获益。因此，开发“现成”的细胞疗法正在成为研发人员努力的方向。

自然杀伤细胞（natural killer cell, NK细胞）是人体先天免疫系统的一部分，能对身体内遇到的各种病原体迅速作出反应，是抵御危险感染或异常细胞的第一道防线，是身体对抗癌症的正常储备。

它与获得性免疫系统中的细胞毒性T细胞，扮演着相近的角色。但它们之间不同的是：通常情况下，细胞毒性T细胞需要检测到病毒细胞表面的MHC，才会引起细胞因子的释放，进而导致靶细胞裂解或凋亡；而NK细胞可以在没有抗体或MHC的情况下，识别这些细胞并进行快速的免疫响应。对于那些失去自身标记的MHC-I型的细胞，NK细胞不经过激活就可以进行杀伤。而这些细胞通常是有害但不能被其他免疫细胞发现并消灭的。

NK细胞因不同于T细胞的非特异性识靶及杀伤机制吸引科学家的探索与开发，以弥补现有的自体细胞疗法的局限性。在开发现成的NK细胞疗法领域中，Fate Therapeutics和NantKwest是其中的佼佼者，Indapta Therapeutics、Celularity等也在该领域不断探索创新。

Fate Therapeutics

• FT596：

FT596是现货型、iPSC衍生的CAR-NK。2019年9月，美国FDA批准Fate公司首个具有三种抗肿瘤模式的现货CAR-NK细胞疗法(FT596)的IND申请。FT596在不到一年的时间里被FDA批准进行临床研究。2020年4月2日，Fate宣布，已经完成FT596在B细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病的临床研究的首例患者给药。
▲ 图片来源：Fate

FT596源自iPSC细胞系，其独特的设计旨在克服CD19抗原逃逸，除了有靶向CD19的专有CAR以外，它还表达了一种新型的高亲和力、不可裂解的CD16(hnCD16) Fc受体，该受体已被修饰以增强抗体依赖性细胞的细胞毒性(ADCC)，从而能够同时靶向CD19和其他肿瘤相关抗原，例如CD20。FT596还表达白介素15受体融合蛋白(IL-15RF)，这是一种有效的细胞因子复合物，无需系统性细胞因子支持，即可促进NK细胞和CD8 T细胞的存活、增殖和反式激活。

在ASH 2019年会上发表的新的临床前数据表明，作为单一疗法施用的FT596表现出持久的肿瘤清除能力和延长的体内存活率。另外，当与靶向CD20的利妥昔单抗联合使用时，与单独使用利妥昔单抗相比，FT596在体内显示出对CD20 +淋巴瘤细胞杀伤的增强。这些数据证实了先前提出的体外研究结果，即FT596独特的多抗原靶向能力以及候选产品有效克服CD19抗原逃逸的潜力。

• FT500 & FT516：

在ASH年会上，Fate公司公布了两款NK细胞疗法FT500和FT516的I期临床试验结果。FT500是iPSC衍生的NK细胞疗法，FT516在FT500的基础上在细胞表面表达了不可裂解的CD16 Fc受体，从而优化了ADCC。

▲ 图片来源：Fate

据该公司指出，FT500是有史以来第一个在美国获批临床的源自克隆主iPSC系的细胞疗法。初步试验结果表明，接受FT500治疗的前12名晚期实体瘤患者未报告剂量限制毒性和与FT500相关的严重不良事件，也未报告细胞因子释放综合征、神经毒性或移植物抗宿主病。▲ 2019年2月，美国首例接受iPSC衍生细胞疗法(FT500)治疗的患者（图片来源：Fate）
FT516正在I期临床试验中作为治疗急性髓细胞白血病(AML)的单一疗法，以及与利妥昔单抗联合治疗晚期B细胞淋巴瘤，是对克隆主工程化iPSC系细胞产品的首次临床研究。迄今为止，已有2名患者接受了FT516的治疗，即将进行正式的反应评估。NantKwest

NantKwest的“现货型”激活的NK细胞平台旨在摧毁癌症和病毒感染的细胞。该公司建立了一个领先的“现货型”NK细胞组合，其中有三种工程化设计的NK92细胞正处于临床试验阶段，分别是靶向CD16的haNK、靶向CD19/CD16的t-haNK和靶向PD-L1/CD16的t-haNK。t-haNK平台采用了三种杀灭模式（先天，抗体介导和CAR导向杀伤），是aNK，haNK和taNK平台在单一产品中的创新组合。

基于NantKwest公司的t-haNK平台的PD-L1 t-haNK细胞疗法旨在通过使用CAR结构体提供精确的肿瘤细胞特异性，该结构体利用PD-L1特异性scFv（单链抗体片段）设计到该公司专有的haNK细胞中以调节抗体依赖性细胞毒性（ADCC）。PD-L1 t-haNK细胞经过工程设计以表达靶向PD-L1的CAR，另外还被工程化设计表达CD16受体(V158 FcγRIIIa)的高亲和力变体，是首次设计的，GMP级的，冷冻保存的，现成的双突变NK细胞疗法。

2019年6月25日，NantKwest公司的PD-L1 t-haNK新药临床试验申请（IND）获得美国FDA批准，这是该项目在局部晚期或转移性实体瘤中的首次人体临床试验。2019年12月2日，该公司宣布在QUILT-3.064试验的前六名患者中获得了令人鼓舞的安全性数据。这项首次人体试验(first-in-human)评估了该公司全球首创(First-in-class) PD-L1 t-haNK细胞疗法的安全性和初步疗效。

目前，该公司的几款现货型NK细胞候选产品还在多项联合治疗策略中进行临床试验，旨在全面激活NK细胞、T细胞和树突状细胞的免疫反应，诱导肿瘤免疫原性细胞死亡，从而导致持久的缓解，即使在难以攻克的Merkel细胞癌和三阴性乳腺癌中也能够实现。

▲ 三角进攻策略（图片来源：nantKwest）

在2019 SABCS会议上，NantKwest公司报告了靶向CD16的haNK、辉瑞公司的PD-L1抑制剂avelumab、ImmunityBio的新型IL-15超级激动剂复合物N-803组合疗法在转移性三阴性乳腺癌（TNBC）的临床试验数据，数据显示：在9例患者中，疾病控制率为78%，总缓解率为67%。有2名患者持续进行完全缓解，具有良好的耐受性和一般的安全性。

2020年3月19日，该三联疗法策略在二线和三线治疗默克尔细胞癌（MCC）的2期临床试验中（NCT03853317）进行了首位患者给药。

2019 SITC会议上，NantKwest公司公布了靶向CD16的haNK和ImmunityBio的N-803组合疗法在难治性转移性Merkel细胞癌患者的2期临床试验数据，数据显示：在七例患者中，总体缓解率为29%，haNK具有良好的耐受性和安全性。

在2020年1月举行的第38届JP Morgan医疗健康大会上，黄馨祥博士带着“登月计划”的患者的临床数据，展示了PD-L1.t-haNK联合N-803疗法在一例转移性胰腺癌中完全缓解。受此影响，NantKwest的股价收盘上涨91％，至6.80美元，是自2015年股票开始交易以来的最大涨幅。

推荐阅读：

Indapta Therapeutics
Indapta开发了一流的（first-in-class）、专有的癌症疗法，其基础是一种特殊的NK细胞，可与多种单克隆抗体联合使用。这种被称为G-NK（FcRγ缺陷的NK）细胞疗法的新方法来自健康供体中的NK细胞，是NK细胞的一个特异而有效的亚群，与治疗性单克隆抗体联合使用时，可对特定的癌症靶标诱发更强的免疫反应。
事实上，G-NK细胞是从被巨细胞病毒(CMV)感染的捐赠者那里收集来的。巨细胞病毒是一种疱疹病毒，感染了大约一半的人群却几乎不会引起任何症状。与CMV感染细胞的接触会对某些NK细胞产生轻微的修饰，G-NK细胞是与CMV感染细胞接触后发生表观遗传改变的NK细胞，这让他们缺乏FcεRIγ信号接合器。相反，使用不同的接合蛋白，能使得它们在单克隆抗体存在的情况下更容易处于一种更活跃的抗体依赖细胞介导的细胞毒性(ADCC)状态。
当单克隆抗体与肿瘤靶细胞和G-NK细胞上的Fc受体结合后，释放出比常规NK细胞更多的免疫刺激细胞因子和杀伤细胞酶，直接杀伤肿瘤细胞，导致肿瘤细胞死亡。这被认为能使它们更好地杀死被治疗性抗体标记的癌细胞。G-NK细胞已被证明是安全的，体内研究表明，它们不会导致CAR-T细胞疗法可能出现的移植物抗宿主病（GVDH）或细胞因子释放综合征。
2020年2月，Indapta Therapeutics和Lonza建立战略合作伙伴关系，以推进下一代现成的同种异体肿瘤免疫细胞疗法进入临床，用于治疗多种癌症，包括多发性骨髓瘤。根据协议条款，Lonza将为IND申报提供工艺开发、临床生产和监管支持，利用其先进的生产设备，生产Indapta的现货同种异体G-NK细胞疗法，用于临床研究和进一步开发。Indapta将利用Lonza的流程开发能力和专业知识，确保一个强有力的、可重复和可扩展的cGMP流程。

除此之外，还有一些企业和机构都在致力于这类现或型NK细胞疗法的开发。日前，来自MD安德森癌症中心一项多中心I/II期临床试验（NCT03056339)的研究结果发表在《新英格兰医学杂志》上，来源于脐带血的CAR-NK细胞在复发或难治性CD19阳性NHL和CLL患者中诱导了高应答率，且未出现重大毒副作用。

推荐阅读：

NK细胞应用于新冠

人体的免疫细胞在抗病毒中具有重要的作用，是人体的抵抗病毒的重要防线。自然杀伤（NK）细胞不仅是对抗肿瘤细胞的第一道防线，也是对抗严重急性传染病的第一道防线。因此越来越多的研究团队试图进一步开发这些细胞药物潜力，用以应对此次COVID-19大流行。

在疫情刚爆发的时候，1月29日，Celularity公司和Sorrento公司就联合宣布，将开展一项自然杀伤（NK）细胞疗法CYNK-001治疗和预防新型冠状病毒的临床试验。CYNK-001是一种冷冻保存的、同种异体的、“现货”的NK细胞疗法，来源于胎盘造血干细胞。

4月2日，Celularity公司宣布，CYNK-001治疗成年COVID-19患者的IND获得了FDA批准。该公司准备开展I/II期临床研究，包括多达86名COVID-19患者。CYNK-001是首个获得FDA批准在COVID-19成年患者开展临床试验的免疫疗法。

4月1日，美国免疫肿瘤学公司 Kleo Pharmaceuticals 宣布，已与总部位于韩国的Green Cross LabCell（GC LabCell）进行了研究合作，结合双方的领先技术，开发治疗COVID-19的NK细胞联合双特异性分子疗法。

4月8日，致力于开发针对癌症和传染病的NK细胞疗法的Cytovia Therapeutics宣布其正在扩大项目，与基于计算机算法重新设计药物的抗体开发公司Macromoltek取得合作，开发基于NK细胞的双功能抗体，旨在帮助解决当前紧急的新冠肺炎危机。

CAR-NK的方法也在被开发用于针对此次的COVID-19，即把CAR直接靶向受感染细胞的受体。根据在ClinicalTrials.gov官网显示，重庆市公共卫生医疗中心和重庆斯德姆生物技术有限公司正在合作开展一项通用现货NKG2D-ACE2 CAR-NK细胞治疗COVID-19的I/II期研究。美国的研究人员也正在实验室里尝试一种类似的方法。

▲ 图片来源：ClinicalTrials.gov

推荐阅读：

参考资料：

https://www.prnewswire.com/news-releases/avectas-and-onk-therapeutics-to-develop-off-the-shelf-cancer-therapy-301053248.html

https://www.avectas.com/

https://www.onktherapeutics.com/

医麦客近期热门报道

点击“阅读原文”，获取重磅干货！