同种异体NK细胞联合双特异性分子治疗COVID-19，盘点治疗新冠肺炎的细胞药物项目丨医麦猛爆料

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2020年4月1日/医麦客新闻 eMedClub News/--美国免疫肿瘤学公司 Kleo Pharmaceuticals ，今日宣布，已与总部位于韩国的Green Cross LabCell（GC LabCell）进行了研究合作，结合双方的领先技术，开发治疗COVID-19的NK细胞联合双特异性分子疗法。

Kleo Pharmaceuticals开创了一类新的全合成双特异性小分子化合物，旨在模拟或增强抗癌生物制剂活性，并拥有专属的技术平台，此次合作就是利用该技术平台，结合GC LabCell领先的同种异体NK细胞疗法开发抗COVID-19疗法。

Kle的核心技术平台的机制

Kleo的核心技术平台可以快速开发出全合成的双特异性分子——抗体募集分子（ARMs），可募集内源性抗体以靶向癌细胞进行免疫破坏。ARMs由通过可调接头结构域连接的两个不同的结合结构域组成，一个结合域附着于循环抗体，另一个结合域附着于肿瘤细胞。ARMs被设计为可互换的模块化组件，为平台带来了巨大的灵活性来瞄准多种肿瘤类型。

▲ ARMs机构示意图（图片来源：kleopharmaceuticals）

ARMs的肿瘤结合域与肿瘤细胞表面表达的特定分子紧密结合，其抗体结合结构域与已经存在于患者体内和疾病细胞微环境中的抗体结合。ARMs旨在创造这种“桥梁”，使得内源性抗体能够覆盖靶细胞，从而通过人体固有的抗体介导的免疫机制破坏肿瘤细胞。

▲ ARMs机制示意图（图片来源：kleopharmaceuticals）

与生物制剂类似，ARMs也是通过将靶细胞与免疫系统的成分连接，破坏靶细胞。但是，ARMs连接的是患者本身固有的免疫细胞，不具有免疫原性；且ARMs更小更容易调节，因此与生物制剂相比，ARMs具有更安全，更有效的潜力。此外，由于其实完全合成和模块化设计，因此更易于生产，且成本较低。

NK细胞联合ARM治疗COVID-19的可行性

从上文中，我们可以得知ARMs重定向患者的抗体以及靶细胞，并连接抗体以及靶细胞，从而达到杀死靶细胞的效果。

那么在治疗COVID-19中，ARMs拥有以下作用机制：（1）ARMs可以充当中和抗体，阻止病毒和人细胞直接结合；（2）ARMs本身具有的招募免疫效应细胞能力，可以招募免疫效能细胞以消除病毒颗粒和/或感染的细胞；（3）ARMs可以通过激活和扩展免疫记忆细胞来产生长期的疫苗接种效果。

而NK细胞是天然免疫系统的重要组成部分，参与对多种病毒（如EB病毒EBV、巨细胞病毒CMV及鼠痘病毒ECTV等）的免疫应答反应，能够有效保护机体清除病毒感染。

有研究表明，NK细胞在防御病毒和抗病毒感染中发挥重要的作用。NK细胞通过复制的机制，参与到消灭被感染的细胞过程中；在高剂量病毒感染后，NK细胞能发挥明显抑制病毒复制的功能；在进一步的机制研究中，感染病毒后，NK细胞快速活化并在感染的早期被引导到肺部发挥抗病毒感染的作用。

此外，NK细胞还具有很强的免疫调节功能，通过分泌细胞因子和趋化因子等，与机体多种免疫细胞相互作用，激活B细胞、T细胞的抗病毒功能，抑制炎症反应，在抗病毒免疫反应中发挥着重要的调节作用。因此，回输NK等免疫细胞，能够提高机体对病毒的免疫力，并调节免疫功能。

所以从理论上看，NK细胞与ARMs的组合疗法治疗COVID-19似乎是可行的。尤其GC LabCell是NK细胞疗法领域的领先公司。

▲ Doug Manion博士（图片来源：kleopharmaceuticals）

Kleo Pharmaceuticals的董事会主席，首席执行官Doug Manion博士表示：“能够迅速开发出新颖的抗COVID-19疗法，凸显了Kleo平台技术的核心特性，即速度和模块化。作为一名接受过传染病培训的医生，我在1980年就处于HIV感染流行病的最前沿。我们有责任尽快推进我们的抗COVID-19计划，以确定其在大流行中的效用。最后，我们很荣幸和GC LabCell合作，GC LabCell的同种异体NK细胞处于后期临床开发，我们预计于今年下半年进入COVID-19的临床研究。”

此外，今年早些时候，Kleo获得美国FDA的批准，允许ARM联合NK细胞疗法进行临床试验，用于治疗新诊断的多发性骨髓瘤患者。在该临床试验中，ARM靶向细胞表面蛋白CD38，并利用自体细胞因子诱导的记忆样NK细胞杀死肿瘤细胞。

针对COVID-19的细胞疗法

人体的免疫细胞在抗病毒中具有重要的作用，是人体的抵抗病毒的重要防线，因此越来越多的研究团队，试图利用这些细胞药物治疗COVID-19。

在疫情刚爆发的时候，1月29日，Celularity公司和Sorrento公司联合宣布，将开展一项自然杀伤（NK）细胞疗法CYNK-001治疗和预防新型冠状病毒的临床试验。CYNK-001是一种脐带血来源的NK细胞现货产品。

3月18日，由香港金卫医疗与美国德克萨斯大学安德森癌症中心联合成立的生物科技公司Cellenkos宣布，已经向美国生物医学高级研究和开发管理局(BARDA)提交了一份临床开发建议，以利用脐带血来源的调节性T细胞疗法CK0802进行 1/2 期临床试验，用于治疗COVID-19介导的急性呼吸窘迫综合征 (CoV-ARDS)。

CK0802表达肺组织的归巢标记，负责将其运输至炎症的CoV-ARDS位点，然后CK0802阻断CoV-ARDS细胞因子风暴。在临床前肺损伤模型中，注射CB-Treg细胞导致：（1）炎性T细胞减少；（2）肺泡出血减少；（3）肺上皮和肺泡的再生；（4）炎症细胞因子（包括IL-17和IL-6，两者都与CoV-ARDS有关）减少。

此外，CK0802可以低温保存，并且无需HLA匹配即可轻松获得。一个制造过程可以产生多个剂量，可以运送到患者床边进行静脉输液。

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3月24日，致力于针对几种常见病毒开发T细胞疗法的生物技术公司AlloVir宣布扩大其与贝勒医学院的研发合作，包括发现和开发同种异体、现货供应的、病毒特异性的的T细胞疗法，以对抗导致COVID-19的SARS-CoV-2病毒。

使用AlloVir公司的专利技术，旨在开发针对病毒的T细胞疗法，该疗法有望通过每个单细胞疗法产品来治疗和预防几种毁灭性的病毒性疾病；除了靶向SARS-CoV-2外，研究中的病毒特异性T细胞疗法还可以治疗其他冠状病毒(CoV)株，包括SARS-CoV、MERS-CoV，以及通常影响免疫缺陷患者的地方性CoV。

AlloVir的目标是开发一种针对CoVs的治疗方法，既可以作为单独的治疗方法使用，也可以纳入该公司的多呼吸道病毒研究疗法ALVR106，该疗法旨在解决其他毁灭性和危及生命的社区获得性呼吸道病毒。

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此外，干细胞治疗COVID-19也是目前热门的研究方向，在2020年2月3日，国家卫健委高级别组专家组成员李兰娟院士在央视《新闻直播间》采访中表示，干细胞对新型冠状病毒有治疗作用，经试验后效果不错。据中国临床试验注册中心显示，截止至3月23日，共有15个干细胞治疗新冠肺炎注册项目。

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3月，Athersys公司开发的间充质干细胞疗法MultiStem，被美国生物医学高级研究和开发管理局（BARDA）评价为，与治疗COVID-19 “高度相关” 的疗法，并且其是目前唯一一项获得美国FDA快速通道指定的治疗ARDS的疗法。

参考资料：

1.https://www.prnewswire.com/news-releases/kleo-pharmaceuticals-enters-into-research-collaboration-with-green-cross-labcell-gclc-to-rapidly-develop-covid-19-targeting-allogeneic-nk-cell-combination-therapy-301032210.html

2.https://www.kleopharmaceuticals.com/

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