基因治疗全色盲患者的首次人体试验数据公布！基因疗法进军眼科疾病大有可为丨医麦猛爆料

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2020年5月8日/医麦客新闻 eMedClub News/--全色盲(ACHM) 通常是一种遗传性疾病，由六种不同的基因之一突变引起，其中最为常见的是由CNGB3基因突变引起全色盲1型，以及由CNGA3基因突变引起的全色盲2型。

其中全色盲2型约占欧洲和美国病例的28%，其在亚洲的占比率更高，在中国全色盲2型约占全色盲患者总数的80%。但目前为止，还没有治疗全色盲2型的方法。

近日，德国的科研团队于国际眼科杂志《JAMA Ophthalmology》上，首次报道了基因治疗全色盲2型的人类临床（NCT02610582）研究结果，并取得了积极的试验数据，数据显示基于AAV的基因疗法在全色盲2型患者中拥有良好的安全性，和一定的视力改善。

▲ 图片来源：jamanetwork

有希望的试验结果

全色盲属于完全性视锥细胞功能障碍，患者表现为喜暗、畏光、昼盲、中心视力下降（一般为0.1左右）、摆动性眼球震颤等症状。患者眼中的世界，仅有明暗之分，而无颜色差别，全色盲不但是先天性色觉障碍中较为严重的一种，还严重影响患者的视力。患者较少见，属于罕见病范畴。

研究人员专门设计了一款基因疗法（AAV8.CNGA3），该疗法以腺相关病毒8（AAV8）为载体，携带功能性人类CNGA3基因，并通过视网膜下注射，旨在使视锥细胞表达功能性CNGA3基因，产生之前缺失的蛋白质来恢复视锥细胞的正常功能，以治疗由CNGA3基因突变引起的全色盲2型。

该临床实验从2015年开始，纳入9名确诊为CNGA3基因突变引起的全色盲2型晚期成年患者。实验结果显示：该实验性基因疗法在12个月的随访期内并未观察到实质性的安全问题，并且九只治疗过的眼睛中表现出一定程度的改善，平均视力改善 2.9 个字母。基因疗法 AAV8.CNGA3 具有良好的安全性，初步证明了其有效性。 

▲ 低剂量和高剂量水平给药后视网膜和脉络膜灌注无变化（图片来源：jamanetwork）

该临床研究的负责人Dominik Fischer表示道：“受试者没有出现跟药物相关的健康问题，他们的视网膜也没有显示出任何永久性的变化。”

最后，研究人员表示，这项研究招募了患有晚期疾病的成年人，但是在儿童时期实施这种治疗效果可能会最好，因为儿童的视觉皮层尚未完全发育，大脑的可塑性仍旧很强。

该团队表示，这是首次公布的基因疗法治疗全色盲的人体研究实验数据。

布局色盲基因疗法

除了Dominik Fischer研究团队在研的实验性基因疗法之外，还有AGTC和MeiraGTx/杨森都在关注该领域，并且都已经进入了临床试验。

AGTC拥有两款全色盲基因治疗候选产品，均处于I/II期临床研究，用于治疗由CNGB3和CNGA3基因突变引起的全色盲。AGTC总部位于美国佛罗里达州，是一家临床阶段的生物技术公司，致力于为患有罕见、致衰性遗传性疾病的患者开发革命性的基因疗法，其大多数基因治疗项目集中于遗传性眼病领域。

▲ 图片来源：agtc

MeiraGTx公司同样拥有针对由CNGB3和CNGA3基因突变引起的全色盲的两款基因疗法AAV-CNGB3和AAV-CNGA3，均处于1/2期临床试验。AAV-CNGB3获得了FDA和EMA授予的孤儿药称号和罕见儿科疾病称号，用于治疗由CNGB3基因突变引起的全色盲；AAV-CNGA3获得了FDA和EMA授予的孤儿药称号，并获得FDA授予的罕见儿科疾病称号，用于治疗由CNGA3基因突变引起的全色盲。

值得一提的是这两个项目是该公司和强生(Johnson & Johnson)旗下的杨森(Janssen)公司达成一项高达4.4亿美元的合作协议共同开发的。另外，2019年中国眼科处方药市场龙头企业亿胜生物宣布与MeiraGTx签订认购协议，成为MeiraGTx的股东。

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▲ 图片来源：meiragtx

有待挖掘的潜在庞大市场

一直以来，遗传性视网膜疾病(IRDs)都被认为是基因治疗理想的疾病领域， 因为大多数导致疾病的基因突变已经被确认，而且眼睛一定程度上是一个免疫特权区域。且临床试验表明，在眼睛中使用腺相关病毒（AAV）或者慢病毒（LV）载体递送基因疗法不会导致全身性副作用，而且不会引起显著的免疫反应。

最常见的IRDs是视网膜色素变性、无脉络膜症、Leber遗传性视神经病变(LHON)、Leber先天性黑蒙(LCA)、Stargardt病、色盲症(ACHM)和X连锁视网膜劈裂症(XLRS)。

2017年FDA批准的第一个基因疗法，voretigene neparvovec(Luxturna; Spark Therapeutics)，就是用于治疗成人或儿科患者RPE65双等位基因突变引起的IRD。该疗法于2018年11月获得欧洲药品管理局(EMA)批准。

因此，各大药企正在开发中的大多数基因疗法也都集中在这些领域上。此外，针对视网膜血管疾病和年龄相关性黄斑变性(AMD)的基因疗法也在开发中，尽管这些病症与单一遗传缺陷无关，但通过基因疗法改造的细胞可以产生阻断致病途径的蛋白质。

▲ 图片来源：Nature Reviews Drug Discovery

2019年初，根据IQVIA工作人员在Nature Reviews Drug Discovery发表的报告，2017年眼科总市场销售额为279亿美元，占整个医药市场的2.8％。过去5年，市场的复合年增长率(CAGR)为6.17％。目前的眼科市场以眼部血管生成修饰化合物为主，在2017财年(FY)，全球销售额达到98亿美元，占眼科总市场的35％。

根据2019年1月发表于Nature Reviews Drug Discovery杂志上的一篇关于基因疗法在治疗眼科疾病方面的应用的文章，我们可以知道约有25种眼科疾病基因疗法处于I期、II期或III期，其适应证包括IRD，如视网膜色素变性和LCA，以及AMD和葡萄膜黑色素瘤。

▲ 图片来源：Nature Reviews Drug Discovery

结语

尽管新公布的试验主要终点是评估基因疗法在人眼施用的安全性，但结果也显示了患者的视力得到改善，彰显基因疗法在全色盲领域的潜力，给那些还活在黑白世界里的患者带来了早期的希望。未来，让我们拭目以待！

参考资料：

1.https://jamanetwork.com/journals/jamaophthalmology/fullarticle/2765029

2.https://investors.meiragtx.com/news-releases/news-release-details/meiragtx-announces-aav-cnga3-granted-rare-pediatric-disease

3.https://meiragtx.com/research-development/pipeline/

4.https://agtc.com/programs/achromatopsia-2/

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