杨森4.4亿美元进军眼科基因疗法，未来还有庞大的市场空间亟待开发丨医麦猛爆料
2019年2月2日/医麦客 eMedClub/--1月31日，强生(Johnson & Johnson)旗下的杨森(Janssen)公司与MeiraGTx开展战略合作，开发和商业化遗传性视网膜疾病(IRDs)基因疗法，包括由CNGB3或CNGA3突变引起的色盲症(ACHM)和X连锁视网膜色素变性(XLRP)候选产品。
基于此，MeiraGTx将在收盘时获得1亿美元的现金作为预付款，并且有资格获得额外付款以实现与其CNGB3、CNGA3和XLRP计划相关的开发和销售里程碑，最高达3.4亿美元，以及20％年度净销售额的非授权特许权使用费。并且杨森已同意为这些计划的所有临床开发和商业化成本提供资金。
研究、制造伙伴关系
此外，两家公司正在进行一项研究合作，涵盖MeiraGTx的IRD临床前项目。其中的很大一部分成本也将由杨森支付，并且在美国FDA批准研究性新药(IND)申请时，杨森有权选择参加(opt-in)此研究合作的计划。杨森将在选择加入后为所有临床开发和商业化成本提供资金，MeiraGTx将从这次合作中获得商业化产品的年度净销售额的选择付款、开发里程碑和未发行版权使用费。
两家公司也正在进行研究合作，以进一步开发AAV制造技术，并将分担这项研究合作的成本。
杨森研发部，全球心血管与代谢治疗负责人James List博士说道：“杨森很高兴通过增加创新资产来扩大我们的产品组合，这些资产有可能改善视力，或防止目前尚无治疗方案的遗传性视网膜疾病进展为失明”。
MeiraGTx总裁兼首席执行官Alexandria Forbes博士表示：“我们非常高兴能与杨森合作，杨森是全球创新和创造新药的领导者。通过将杨森广泛的临床、监管和商业专业知识以及全球影响力与MeiraGTx在基因治疗开发和制造方面的丰富经验相结合，我们的目标是加速开发潜在的IRDs基因疗法，以满足全球患者的需求。”
这是两家公司的第二次合作，去年10月开展的第一项研究合作也同样吸引眼球，MeiraGTx同意使用其专有的核糖开关(riboswitch)技术，设计编码来自杨森的专有基因序列的可调节基因疗法。
以MeiraGTx的基因调控平台为中心，该平台将基因表达的开/关开关整合到基因治疗载体中，然后可以使用小分子激活，从而根据患者的需要和治疗的剂量要求打开和关闭基因疗法。根据MeiraGTx，覆盖基因表达空间调节的时间控制有可能增加基因治疗的效用和灵活性。
这是杨森迄今为止在基因治疗方面的最大投资。一年前，2018年1月，它与宾夕法尼亚大学合作，开发针对阿尔茨海默病的基因疗法。
致力眼科基因疗法，树立龙头标杆
MeiraGTx致力于开发IRDs基因疗法，目前有三个正在进行的相关临床项目，均处于I/II期试验，第四个项目预计将于2019年上半年进入临床开发。
AAV-CNGB3
AAV-CNGB3用于治疗由CNGA3基因突变引起的色盲症(ACHM)患者，通过视网膜下注射递送至眼后部的视锥细胞受体。
AAV-CNGB3获得FDA和EMA授予的孤儿药资格，FDA的罕见儿科疾病认定和快速通道指定以及EMA的PRIME认定。
目前，MeiraGTx正在成人和儿科患者中进行AAV-CNGB3的I/II期临床试验(NCT03001310)，迄今已有14名患者接受治疗，分别在3个剂量递增组中治疗了11名成年患者，并且在研究的延伸期中治疗了3名儿科患者。
AAV-CNGA3
与AAV-CNGB3类似，AAV-CNGA3也是用于治疗ACHM，不同的是后者针对CNGA3基因突变引起的ACHM。
AAV-CNGA3已收获多个重要监管里程碑，包括FDA授予的孤儿药资格和罕见儿科疾病地位，以及EMA孤儿药品委员会在去年6月对AAV-CNGA3发表的积极意见，建议将AAV-CNGA3用于治疗ACHM纳入孤儿药指定。
据预计，AAV-CNGA3将于2019年上半年进入临床开发阶段。
AAV-RPGR
AAV-RPGR用于治疗由RPGR基因突变引起的X连锁色素性视网膜炎(XLRP)，该药已获得FDA和EMA授予的孤儿药资格，以及FDA的快速通道指定。目前，AAV-RPGR正在成人和小儿患者中进行I/II期临床试验(NCT03252847)。
视网膜色素变性(RP)是遗传性失明最常见的形式之一，具有三种常见的遗传模式：常染色体显性遗传，常染色体隐性遗传和X连锁遗传。超过70%的XLRP和高达20%的所有RP病例是由RPGR基因中的突变导致的。
AAV-RPE65
AAV-RPE65用于治疗RPE65缺陷(导致视杆细胞感光功能障碍和视力受损，在美国约有125,000名患者)，编码密码子优化的RPE65基因由新型合成视网膜色素上皮细胞特异性启动子驱动。
FDA和EMA都已经授予AAV-RPE65用于治疗Leber先天性黑蒙（LCA）的孤儿药资格。所有LCA病例中有16％是由RPE65基因突变引起的。FDA还授予AAV-RPE65罕见儿科疾病指定用于治疗由于双等位基因RPE65突变引起的遗传性视网膜营养不良。
研发管线（图片来源：MeiraGTx）
2018年2月23日，中国眼科处方药市场龙头企业亿胜生物认购MeiraGTx的C系列优先股，认购金额共计500万美元(约3,900万港元)。亿胜生物认购的C系列优先股数量占MeiraGTx已发行C系列优先股约8.3％，并占认购事项扩大后C系列优先股约7.7％。
有待挖掘的庞大市场前景
眼科疾病是进军基因疗法一个不错的切入口，制药巨头诺华也已经频频布局，参股GenSight Biologics，以及2018年早些时候决定获得Spark公司Luxturna在美国以外国家/地区的商业权利。
遗传性视网膜疾病(IRDs)包括一组由遗传性基因突变引起的罕见疾病，其通常以进行性视网膜变性为特征，导致严重的、双侧的和不可逆的视力丧失。已知200多个基因缺陷可导致IRD。
2017年FDA批准的第一个基因疗法，voretigene neparvovec(Luxturna; Spark Therapeutics)，用于治疗成人或儿科患者RPE65双等位基因突变引起的IRD。该疗法于2018年11月获得欧洲药品管理局(EMA)批准。
IRDs一直在基因疗法向临床转化的最前沿，这一定程度上是由于：
大多数导致疾病的基因突变已经被确认；
存在相对的免疫豁免；
临床试验表明，使用腺相关病毒(AAV)和慢病毒载体进行治疗不会导致实质性的免疫反应或全身不良事件。
最常见的IRDs是视网膜色素变性、无脉络膜症、Leber遗传性视神经病变(LHON)、Leber先天性黑蒙(LCA)、Stargardt病、色盲症(ACHM)和X连锁视网膜劈裂症(XLRS)。各大药企正在开发中的大多数基因疗法也都集中在这些领域上。此外，针对视网膜血管疾病和年龄相关性黄斑变性(AMD)的基因疗法也在开发中，尽管这些病症与单一遗传缺陷无关，但通过基因疗法改造的细胞可以产生阻断致病途径的蛋白质。
根据IQVIA工作人员近日在Nature Reviews Drug Discovery发表的报告，2017年眼科总市场销售额为279亿美元，占整个医药市场的2.8％。过去5年，市场的复合年增长率(CAGR)为6.17％。目前的眼科市场以眼部血管生成修饰化合物为主，在2017财年(FY)，全球销售额达到98亿美元，占眼科总市场的35％。
2017年眼科总市场销售额为279亿美元，占整个医药市场的2.8％（图片来源：Nature Reviews Drug Discovery）
Spark Therapeutics的基因疗法Luxturna在2018年的前6个月产生了670万美元的销售额。Spark在2018年第一季度在美国推出Luxturna，每只眼睛价格为450,000美元，双眼价格为850,000美元。增量成本效益比分析表明，假设效益持续10-20年，这个价格比认为具有成本效益高50-75％。然而，Spark已推出支付计划以帮助分摊成本。分析师预计Luxturna的销售峰值差异很大：到2022年将从3.5亿美元到7.5亿美元不等。
目前处于I期、II期或III期的25种基因疗法（图片来源：Nature Reviews Drug Discovery）
*其中，AAV-CNGA3尚未进入临床
目前约有25种眼科疾病基因疗法处于I期、II期或III期，其适应证包括IRD，如视网膜色素变性和LCA，以及AMD和葡萄膜黑色素瘤。Applied Genetic Technologies Corporation(AGTC)和MeiraGTx分别领导了眼科基因治疗领域的5项和4项资产。
II期空间是最繁忙的，在此阶段有19种疗法，其中5种用于视网膜色素变性，4种用于色盲症，2种用于LCA。开发中的大多数疗法旨在恢复突变基因（即CHM，编码REP1、CNGA、CNGB、RPE65、RS1或RPGR）。不同的是，AMD相关的基因疗法编码抑制血管生成或抑制细胞死亡的治疗分子和递送视紫红质2的RST-001。
NightStar用于治疗无脉络膜症的AAV2-REP1最接近潜在的批准，并且是唯一进入III期的治疗方法。NSR-REP1(AAV2-REP1)是含有重组人互补DNA的AAV2载体，在眼中产生REP1。预计第三阶段研究将在2020年第一季度完成140名患者的全球招募。
凭借此次的大手笔，杨森能否尽快获得眼科基因治疗领域的优势，我们拭目以待！伴随着更多在研眼科基因疗法的成功，我们有理由相信，对于部分没有合适治疗选择的患者，光明不再遥远。
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参考出处：
https://globenewswire.com/news-release/2019/01/31/1708201/0/en/MeiraGTx-Enters-into-Strategic-Collaboration-with-Janssen-to-Develop-and-Commercialize-Gene-Therapy-Treatments-for-Inherited-Retinal-Diseases.html
https://www.genengnews.com/news/jjs-janssen-to-develop-meiragtxs-retinal-disease-gene-therapies/
http://meiragtx.com/
https://www.nature.com/articles/d41573-018-00016-1
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