FDA暂时拒绝了BMS和蓝鸟生物的BCMA CAR-T上市申请，CMC再次敲响警钟！丨医麦猛爆料

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2020年5月15日/医麦客新闻 eMedClub News/--每年都在芝加哥举办的美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology, ASCO)年会一直被认为是临床肿瘤领域水平最高的全球性盛会。但今年受到新冠疫情影响，ASCO 2020会议将采用在线虚拟会议形式，于2020年5月29号至6月2号正式召开。

到如今，已经有多家公司在ASCO 2020会议上公布了相关摘要。其中传奇生物/杨森（Janssen）和BMS/bluebird bio（蓝鸟生物）也几乎同一时间公布了各自靶向BCMA的CAR-T疗法的最新临床研究数据。

而同为治疗r/r MM的BMCA靶向CAR-T疗法，在一开始便注定了它们将会是最大的竞争对手。且昨日外媒传来消息，FDA出于对CMC（生产工艺、杂质研究、质量研究及稳定性研究）部分的担忧，拒绝了BMS/蓝鸟生物递交的BCMA CAR-T上市申请。

BCMA CAR-T之争进入白热化

在今年3月，BMS和蓝鸟联合宣布，已向FDA递交bb2121的生物制品许可申请（BLA），用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）成人患者，他们之前至少接受过三种治疗，包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和抗CD38抗体。

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尽管bb2121一跃成为首款递交上市申请的靶向BCMA的CAR-T疗法，但是目前来看，距离成功还有一段时间，原因是昨日FDA拒绝审查其bb2121的BLA。新闻稿指出，在初步审查后，FDA确定BLA的CMC模块需要进一步的细节来完成审查。没有额外的临床或非临床数据要求。

▲ BMS首席执行官Giovanni Caforio（图片来源：bms）

BMS首席执行官Giovanni Caforio在周三早上与分析师的电话中说，FDA对少量文件（特别是在申请的CMC部分）的驳回通常是为初步审查程序保留的。

Carforio说：“我们相信我们已经向FDA提交了一份完整的档案，所以我们在这里真正讨论的是FDA要求的详细程度。”蓝鸟生物首席执行官Nick Leschly在另一个分析师电话会议上也呼应了Carforio的评论，称FDA的信“不同寻常”，并强调没有要求新的数据。

BMS表示计划不迟于2020年7月底重新提交BLA。Caforio争辩说，当重新提交时，仍然可以完成加速审批。

这种情况对传奇生物/杨森（Janssen）来说是否变得有利？或许这段时间，正是JNJ-4528努力赶超的大好时机。

在金斯瑞宣布要拆分传奇生物，以赴美上市的消息后。5月13日，传奇生物向美国证券交易委员会正式提交F-1招股书，计划以“LEGN”为交易代码在纳斯达克挂牌上市，摩根士丹利、摩根大通、杰富瑞担任联席主承销商。建议发售的细节，包括规模和价格区间，尚未最终确定。

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并且，该公司预计2020年下半年，将向FDA提交JNJ-4528的BLA， 也将向欧洲药品管理局（EMA）提交上市许可申请（MAA），用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤。

不得不说，赴美上市＋CAR-T上市申请这一套可能的组合连击将让金斯瑞和传奇生物站到了风口。尤其是，在BMS和蓝鸟的CAR-T被FDA拒绝之后，JNJ-4528或有机会成为第一个获批的BCMA CAR-T疗法。

当然，成为第一个并不代表什么，举个例子，尽管在同一年度内，诺华的Kymriah率先上市，但是在销售额度方面，吉利德却胜过诺华：2019年，Yescarta全年销售额为4.56亿美元， Kymriah则为诺华带来2.78亿美元的全年销售收入。

更多的决定因素还在疗效与安全性方面，以及生产工艺。提到这个，不得不提的是，BMS同样在另一款CAR-T疗法lisocabtagene maraleucel (liso-cel, 以前称为JCAR017)的制造上也遇到了一些挑战。所以细胞药物的特殊性带来的巨大难度远超传统药物，为了患者使用到更佳安全和有效的药物，每一个环节都不容有失。

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话不多说，接下来先来看看这两款BCMA CAR-T细胞最新的研究数据。

JNJ-4528更新的随访数据

JNJ-4528（又名LCAR-B38M）是由南京传奇和强生集团(J&J)旗下杨森(Janssen)公司合作开发的，携带两个靶向BCMA的抗体蛋白域的CAR-T疗法，也是首个获得FDA批准临床试验的中国自主研发的细胞疗法。

日前，传奇生物在ASCO公布的摘要（＃8505）中分享了，由杨森公司发起的JNJ-4528治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）的CARTITUDE-1研究的最新试验数据，数据表明了所有患者对JNJ-4528治疗都有反应，在中位随访时间为11.5个月内，86%的患者获得严格的完全缓解。

结果显示：JNJ-4528在CARTITUDE-1研究达到了100%的总缓解率（ORR），其中97%的患者获得了良好及以上的部分缓解，3%的患者获得了部分缓解。首次应答的中位时间为1个月，9个月的无进展生存率为86%。在数据截止时，29例患者中，有22例无进展生存。研究中，所有的患者都接受了严格的预处理，CAR-T细胞中位剂量为 0.72x10⁶活CAR-T细胞/Kg。

安全性方面，在CARTITUDE-1研究中，最常见的不良事件（AE）是中性粒细胞减少症（100%）和细胞因子释放综合征（CRS）（93％），大多数患者经历1-2级的CRS，两名患者经历3级或以上的CRS。3级或以上的AE事件中，最常见的是中性粒细胞减少症(100%)、血小板减少症(69%)和白细胞减少症(66%)，观察到3例患者经历与与ICANS一致的神经毒性。在1b期研究中有3例患者死亡，1例因CRS，1例因急性髓系白血病(与治疗无关)，1例因进行性疾病。

▲ 传奇生物首席执行官兼董事会成员许远博士（图片来源：legendbiotech）

传奇生物首席执行官兼董事会成员许远博士表示：“该研究的1b期阶段的随访数据让我们感到鼓舞，因为它们进一步支持了我们在中国进行的LEGEND-2研究。我们始终致力于与战略合作伙伴和主要利益相关者紧密合作，以推进JNJ-4528的发展。”

目前，JNJ-4528已获美国FDA授予孤儿药认定，获欧洲EMA优先药物认定，并于2019年12月，获FDA授予的突破性疗法认定。双方计划在今年内向FDA递交监管申请。

bb2121的最新研究数据

BMS/ 蓝鸟合作开发的靶向BCMA的CAR-T疗法idecabtagene vicleucel（ide-cel，bb2121），也将在ASCO 2020虚拟会议上公布其关键的2期研究KarMMa的更新数据，以评估bb2121用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤。

KarMMa中纳入了128例复发/难治性多发性骨髓瘤，参与该试验的患者都已经至少接受过免疫调节药物（IMiD）、蛋白酶体抑制剂（PI）和抗CD38抗体的治疗，并且对疗法产生耐药性；其中94%的患者对抗CD38抗体疗法产生耐药性。

数据显示：在所有的剂量水平下，总缓解率（ORR）为73%，完全缓解（CR）或严格的CR（sCR）为33％；中位缓解期（DoR）为10.7个月，CR或sCR的患者中位DoR为19.0个月；中位无进展生存期（PFS）为8.8个月，CR或sCR的患者中位无进展生存期为20.2个月。

▲ 不同剂量亚组的数据对比（图片来源：bms）

所有获得CR或sCR且可评估为最小残留病（MRD）的患者均为MRD阴性。在各个亚组中始终观察到具有临床意义的益处，并且几乎所有亚组的ORR都为50％或更高，包括年龄较大和高风险的患者。所有剂量水平的总生存（OS）中位数为19.4个月，78％的患者在12个月时还存活。

安全性方面，最常见的AE是血细胞减少症和CRS，7例患者经历3级或以上水平的CRS，23例患者出现神经毒性，4例患者出现3级神经毒性，没有更高级别的神经毒性。

此外，bb2121获得了美国FDA 授予的突破性疗法认定（BTD）和欧洲药品管理局（EMA）授予的优先评审药物资格（PRIME），用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤。

BMS、蓝鸟、新基

BMS和蓝鸟的CAR-T产品bb2121同日传来FDA的拒绝和更新的研究数据，这不得不说是一个很巧的事情，尽管新公布的数据证实bb2121具有强大潜力，但是蓝鸟生物股价还是下跌了，下跌1.83％，收盘价为55.82美元；而BMS的股价几乎没有什么变化，只下跌了8美分，收盘价为63.27美元。

▲ 蓝鸟的股价（图片来源：https://finance.yahoo）

▲ BMS的股价（图片来源：https://finance.yahoo）

前两天，BMS和蓝鸟宣布已经修改了之前的联合推广/联合开发协议，以将精力集中于bb2121在美国的高效商业化上。根据协议，两家公司将继续在美国平均分配利润和亏损。

根据经修订的协议条款，BMS将购买其债务，以支付蓝鸟生物bb2121和bb21217(蓝鸟生物第二款靶向BCMA的CAR-T疗法)未来美国以外的里程碑付款和特许权使用费，一次性支付了2亿美元。

ide-cel(bb2121)最初由蓝鸟生物开发，2013年，新基与蓝鸟开始合作共同开发CAR-T疗法治疗癌症，合作协议在2015年修订，当时重申重点开发靶向BCMA的候选疗法bb2121。2018年3月双方再次达成协议，商定之后蓝鸟将从当年4月份开始支付bb2121开发成本的一半，以此共享在美国产生的利润，而bb2121在美国之外的产生利润则由新基控制。

2019年11月21日，百时美施贵宝（BMS）完成了740亿美元对新基的收购，新基成为BMS的全资子公司，合并后的公司获得了丰富的产品管线。bb2121是BMS在收购新基(Celgene)交易中获得的五项主要管线资产之一，到2021年3月获得批准，是在这笔交易中投资者拥有或有价值权(CVR)的三个监管里程碑之一。

CVR让新基股票持有者在收购计划顺利到达设定的注册里程碑时——若新基的三款新药能按预期上市，可以获得每股9.00美元的现金支付。这三款被BMS选中的候选药物分别是Ozanimod(已获批, 截至2020年底)、liso-cel(截至2020年12月31日)和bb2121(截至2021年3月31日)。

CD19 CAR-T疗法liso-cel的BLA于2020年2月宣布被受理，并授予了优先审查，FDA已指定处方药用户收费法(PDUFA)目标日期为2020年8月17日。但在一周前，BMS宣布FDA已将其对liso-cel的BLA的生效日期延长了三个月，PDUFA行动日期改为2020年11月16日。

在FDA拒绝了bb2121之后，新基股东持有的或有价值权(CVR)面临阻碍。

结语

多发性骨髓瘤是一种致命的血液肿瘤，经常浸润骨髓，引起贫血、肾衰竭、免疫问题和骨折，是最常见的血液肿瘤之一，仅次于非霍奇金淋巴瘤，全球年发病率为2/100000。对于大多数的患者，常用的一线治疗可以使患者的病情稳定3-5年，但也有少部分患者在初治时表现为原发耐药，病情不能得到有效控制。

因此为这些复发/难治性多发性骨髓瘤患者提供多一项治疗选择是尤为重要的事情，BCMA靶向CAR-T细胞疗法领域中，南京传奇/杨森（Janssen）和BMS/蓝鸟处于领先，当然国内还有包括南京驯鹿、科济生物、恒润达生等公司也顺利进入临床试验阶段，另外亘喜生物、西比曼生物、艺妙神州、博生吉等公司也早有类似管线布局（不完全统计）。谁将获得首个FDA批准的BCMA CAR-T疗法在我们看来并不重要，我们更希望这一疾病早日被攻克！

参考资料：

1.https://www.businesswire.com/news/home/20200513005210/en/Bristol-Myers-Squibb-bluebird-bio-Provide-Regulatory

2.https://news.bms.com/press-release/corporatefinancial-news/bristol-myers-squibb-and-bluebird-bio-present-updated-positive

3.https://www.legendbiotech.com/pdf/LEGN_PR_05132020.pdf.pdf

4.https://www.businesswire.com/news/home/20200513005774/en/Updated-Results-Phase-1b2-Study-BCMA-CAR-T

5.https://www.fiercebiotech.com/biotech/asco-j-j-s-anti-bcma-car-t-improving-time-clears-multiple-myeloma

6.https://www.fiercebiotech.com/biotech/asco-bristol-myers-anti-bcma-car-t-clears-multiple-myeloma-33-patients

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