CAR-T商业化的拦路虎，诺华的解决策略带来的启示，国内是否已经做好准备丨医麦猛爆料
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2020年1月13日/医麦客 eMedClub/--CAR-T细胞疗法的出现是医学史上一个巨大的创新，为许多疾病的治愈提供了可能。尽管距离上一次的CAR-T疗法获批已经过去两个年头，其在免疫治疗领域的热度从未退去。
实现大规模生产临床级CAR-T细胞是提高其可及性的重要课题。CAR-T通常源自自体T细胞，属于一种个性化肿瘤治疗手段，通过采集患者自身的外周血，分离T细胞，并完成CAR-T细胞的制备和回输。
目前的技术工艺只能实现单人单次制备、无法规模化，造成CAR-T细胞价格较高、运输半径受限、固定资产投入大等问题。作为全球首款CAR-T产品的制药商——诺华，就在大规模制造Kymriah上遇到了问题。
贝佐斯诊所的Maloney表示，诺华Kymriah的实验记录表明，由于工程学上的差异，它的副作用可能没那么严重，但他更喜欢用Yescarta来治疗淋巴瘤患者，原因很简单：“诺华仍在挣扎着生产Kymriah，我还不能从他们那里拿到Kymriah。”
诺华已经向大约1800名血液癌症患者运送了CAR-T细胞疗法，但是其中一些人接受的治疗虽然安全有效，但不符合FDA批准制定的商业产品规格，该机构要求Kymriah产品必须包含至少80％的“活”T细胞。由于规格超标问题或制造故障，诺华公司有10％的情况根本无法交付产品。
除了诺华，百时美施贵宝(BMS)同样在制造产品上遇到了障碍。12月18日，BMS向美国FDA提交了CAR-T细胞产品lisocabtagene maraleucel (liso-cel, 以前称为JCAR017)的BLA。
但是令人担忧的是liso-cel的制造成功率，Transcend-NHL试验实际上招募了344名患者，但由于种种原因，只有256名患者最终获得了符合制造标准的liso-cel。
根据ASH年会上的报道，TRANSCEND NHL001研究中有25名患者接受了不合格产品，并且有两次无法生产产品的情况；尽管该公司表示，接受不合格产品的25名患者的疗效结果与总体研究人群相似。
诺华受限在Kymriah的大规模制造上，为此这家制药商在几年来，全面在世界范围铺开其CAR-T生产工厂，从美国的生产工厂开始，已扩展到欧洲、中国、日本和澳大利亚等七个地点。
目前，Kymriah的销售增长主要来自美国和欧洲，在世界范围内有160多个合格的治疗中心和20多个国家覆盖至少一种适应症。为了满足未满足患者的需求，进一步解决Kymriah的生产制造问题，诺华公司近年来一直在布局CAR-T细胞的生产基地。
➤➤➤2018年9月，诺华与西比曼生物科技集团(Cellular Biomedicine Group Inc., CBMG)签署了在中国生产的协议。
➤➤➤2019年4月，诺华完成收购欧洲最早也是规模最大的CDMO公司CELL for CURE，根据协议，CELL for CURE将会成为诺华的全资生产基地，包括美国新泽西州的Morris Plains、瑞士的Stein等生产基地，都将一并纳入诺华的细胞与基因疗法制造基地网络。
中国目前还没有正式商业化的CAR-T产品，但是未来这一天也不远了。那么面对连诺华都头疼的CAR-T细胞生产问题，其中最为关键的应该是生产工艺的优化，传统的CAR-T细胞生产包括相同的步骤：收集T细胞、富集和洗涤细胞、活化T细胞、基因递送、扩增。
CAR-T作为一种“活药物”，与其它传统药物相比，其制备流程更为复杂，质量控制环节众多，“药物”的储存和运输要求更为严苛。
2019年7月，科济生物宣布其BCMA-CAR-T在中国、美国、加拿大三个国家获批临床后，同年9月，正式宣布“建成中国首个CAR-T细胞治疗商业化生产基地”。该基地符合GMP标准，具有生产CAR-T细胞的关键原料——载体的能力，这些载体将用来满足中国、美国、欧洲等的临床试验及商业化生产使用。目前该基地将按计划进行试生产，预计2021年可实现商业化生产。
全球多数公司倾向与CDMO公司合作，控制成本、共担风险、提高效率、缩短研发周期，将资源集中于疾病机理研究、新药开发等早期主业务，无需浪费时间资金来建立符合cGMP的车间，能够帮助企业进行实际的技术转化，缩短产品上市时间，促进商业化。
国内相关支持政策出台也发出利好信号。2018年6月，国家发改委联合工信部、国家卫健委、国家药监局发布《关于组织实施生物医药合同研发和生产服务平台建设专项的通知》，拟于“十三五”期间组织实施生物医药合同研发和生产服务平台建设专项，重点支持生物医药合同研发服务和生物医药合同生产服务两个方向。
国内CDMO起步虽较晚，但也已形成几家独角兽企业。目前市场上公认的国内CDMO领先企业包括药明康德旗下合全药业、凯莱英、博腾股份、普洛药业、九洲药业等。此外，近年来，生物医药CDMO行业的一系列企业也纷纷获得融资。
细胞冷链物流在CAR-T疗法中是不可或缺的一步，无论是诺华的Kymriah，还是吉利德/Kite的Yescarta，都在上市前夕，选择了与Cryoport合作为旗下的CAR-T产品提供低温物流支持，以保证CAR-T细胞能够安全的运送到患者手中，可见细胞冷链物流是一个重要布局。
在未来（到2030年），随着越来越多的CAR-T细胞治疗产品和基因治疗产品获得批准，对冷链物流服务的需求可能会显著增加。就临床规模而言，超过1,000个活跃的临床试验预示着对细胞疗法的强大需求。
目前，国外一直在对冷链物流进行技术革新，无论是Anemocyte与RPS Aerospace合作开发的遥控无人机系统，还是默沙东（MSD），AT&T，Softbox和Direct Relief联合进行，使用无人机向偏远地区递送需要低温保存的药品和疫苗的概念验证研究获得成功。都代表着物医药物流创新和人道主义活动方面的重要进步。
国内的医药物流市场规模巨大，《2017年中国医药物流发展报告》显示，2017年，中国医药物流总额3.02万亿元，同比增长11.3%。按照每年8%的增长速度计算，预计到2020年，中国医药物流总额将达到3.8万亿元。
国内医药物流做的比较早的应该是顺丰，顺丰于2014年3月便单独成立了医药物流事业部，两年后，顺丰正式成立了“冷运事业部”，分离医药冷链和生鲜冷链资源。2018年1月22日，三甲医院天津中医药大学第一附属医院与顺丰速运展开合作，开展药物速递业务，此合作尚未涉及端口对接工作；2018年2月12日，康怡医药携手顺丰集团共同成立“第三方医药供应链(西北)物流中心”，旨在开拓西北医药市场。
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