BMS/蓝鸟递交首个BCMA CAR-T的上市申请，国内南京传奇领衔，已有5款相继获批临床丨医麦新观察

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2020年4月1日/医麦客新闻 eMedClub News/--今日，百时美施贵宝（BMS）和Bluebird bio（蓝鸟生物）联合宣布，已向美国FDA递交其靶向BCMA的CAR-T疗法bb2121（idecabtagene vicleucel，ide-cel）的生物制品许可申请（BLA），用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）成人患者，他们之前至少接受过三种治疗，包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和抗CD38抗体。

新闻稿指出，bb2121（ide-cel）是首款递交上市申请的靶向BCMA的CAR-T疗法。早在2017年11月，bb2121就获得了美国FDA 授予的突破性疗法认定（BTD）和欧洲药品管理局（EMA）授予的优先评审药物资格（PRIME），用于治疗R/R MM。

此次上市申请的递交是基于一项关键2期临床试验（KarMMa）的积极结果，参与该试验的R/R MM患者都已经至少接受过免疫调节药物（IMiD）、蛋白酶体抑制剂（PI）、和抗CD38抗体的治疗，并且对疗法产生耐药性；其中94%的患者对抗CD38抗体疗法产生耐药性，84%的患者具有三重耐药性。

▲Ide-cel的关键2期KarMMa研究的主要疗效数据（图片来源：参考出处3）

试验结果表明，在总计128名能够评估疗效的患者中，患者的客观缓解率（ORR）达到73.4%，完全缓解率（CR）达到31.3%。在中位随访时间为11.3个月时，这些患者的无进展生存期（PFS）达到8.6个月。然而，bb2121与之前的CAR-T疗法一样也存在细胞因子释放综合征(CRS)的副作用，试验中83%的患者都出现了这种症状，但是只有5.5%的人被列为“严重”。

bb2121上市申请带来的里程碑款项

bb2121最初由蓝鸟生物开发，2013年，Celgene（新基）公司与蓝鸟开始合作共同开发CAR-T疗法治疗癌症，合作协议在2015年修订，当时重申重点开发靶向BCMA的候选疗法bb2121。2018年3月双方再次达成协议，商定之后蓝鸟将从4月份开始支付bb2121开发成本的一半，以此共享在美国产生的利润，而bb2121在美国之外的产生利润则由新基控制。

2019年11月21日，百时美施贵宝（BMS）完成了740亿美元对Celgene的收购，Celgene成为BMS的全资子公司，合并后的公司获得了丰富的产品管线，包括liso-cel（JCAR017）和bb2121等CAR-T疗法也一并被其收入囊中。

根据收购交易条款，Celgene股东根据已持有的股份，每股以1.00股BMS普通股＋50.00美元的无息现金＋一份可交易的或有价值权（CVR）的方式交换股份。另外，CVR让新基股票持有者在收购计划顺利到达设定的注册里程碑时（主要涉及ozanimod、JCAR017和bb2121等三个在研产品），可以获得每股9.00美元的现金。ozanimod已于2020年3月26日获得了美国FDA的批准，JCAR017（liso-cel）也于去年12月向FDA提交上市申请。

正如瑞穗证券(Mizuho)的Salim Syed在给投资者的报告中所指出的那样，此次提交申请时机的选择并非随机；3月31日的提交意味着即使在标准审查中，FDA也将在2021年3月31日前发布决定，这是或有价值协议批准的最后期限。

CAR-T上市第二梯队已入场过半

嵌合抗原受体(CAR)T细胞在恶性血液肿瘤中展现出的强大实力，使其成为近年来最有前景的肿瘤免疫疗法。迄今为止，全球范围内已有两种靶向CD19的CAR-T疗法（诺华的Kymriah和吉利德/Kite Pharma的Yescarta）成功上市，用于治疗某些B细胞恶性肿瘤。

2019年12月的召开的第61届美国血液学会（ASH）2019年会上，多个公司公布了其CAR-T候选产品的重磅结果。其中4款产品备受关注，有望在今年获批上市；从去年底至目前，包括此次的bb2121在内，目前已经相继有3款向美国FDA递交了生物制剂许可申请(BLA)。

• KTE-X19（靶向CD19）在治疗R/R套细胞淋巴瘤（MCL）患者的关键性2期临床试验（ZUMA-2）中，达到93%的ORR和67%的CR。在安全性方面，出现3级以上CRS和神经毒性的患者比例分别为15%和31%。吉利德旗下Kite Pharma已于2019年12月11日向美国FDA递交了KTE-X19的BLA，有望成为首款治疗MCL的CAR-T疗法。

• 紧随其后，12月18日，BMS在成功收购Celgene不久后，也宣布向美国FDA提交了lisocabtagene maraleucel (liso-cel, 以前称为JCAR017)的BLA。liso-cel是一款自体CD19 CAR-T疗法，CD4+和CD8+ CAR-T细胞按照1:1比例回输，用于治疗既往至少2种方案系统治疗失败的复发/难治性大B细胞淋巴瘤(LBCL)成人患者。
  

  JCAR017（靶向CD19）在治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的关键性临床试验中达到73%的ORR和53%的CR。在安全性方面，只有2%的患者中出现3级以上的CRS，10%的患者出现3级以上严重神经毒性。

• JNJ-4528（又名LCAR-B38M）是南京传奇公司最早和杨森（Janssen）公司合作开发的携带两个靶向BCMA的抗体蛋白域的CAR-T疗法，也是是首个获得FDA批准临床试验的中国自主研发的细胞疗法；在治疗R/R MM患者（29例）的CARTITUDE-1临床试验中达到100%的ORR和69%的CR。这款CAR-T疗法也预计在今年递交BLA。

国内BCMA CAR-T赛道火热

目前这些候选产品以及已经获批上市的两款CD19 CAR-T都在各自对应的适应症上展现出良好的疗效和一些长期的结果。但许多患者经历短暂的改善，抗原丢失导致的复发、 CAR-T的持久性等一直是进一步开发CAR-T治疗急需解决的重大问题，更多有效靶点的开发或能进一步推进这一策略的有效应用。而不难看出，以上四款有望今年上市的CAR-T疗法，有两款都是以BCMA为靶点。

BCMA（B细胞成熟抗原）是一种跨膜糖蛋白，它属于肿瘤坏死因子（TNF）受体超家族，又被称为TNFRSF17或CD269，是成熟B细胞表面的重要标志物之一，其与BAFF-R和TACI联合作用，共同影响B细胞的增殖和存活。这一蛋白的重要特点是它在所有多发性骨髓瘤（MM）细胞上高度表达，而且它不在其它正常组织中表达（除了浆细胞），在近两年连续3届ASCO年会上成为行业瞩目的焦点。

因此，BCMA已经成为多家医药公司和研究机构开发MM和其他血液系统恶性肿瘤的免疫治疗策略的热门靶点，也成为各个CAR-T疗法公司都争相布局的靶点。

值得一提的是，截止2019年7月，国内科济生物的BCMA-CAR-T已在中国、美国、加拿大三个国家获批临床许可，2019年8月还获得美国FDA“孤儿药”资格认定，目前已在国外开展临床试验。日前（2020年3月17日），深圳普瑞金生物的靶向BCMA的CAR-T细胞注射液的新药临床试验申请获默示许可，拟用于治疗R/R MM。

南京驯鹿医疗与信达生物联合开发的BCMA CAR-T（CT103A）的在ASH 2019年会上公布的最新临床数据结果也很抢眼，客观缓解率（ORR）达100%。

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疫情影响下的监管批准

随着COVID-19在全球范围内的不断扩张，越来越多的制药公司开始暂停临床试验，以减轻医生和治疗患者所需的设备负担。

日前，辉瑞(Pfizer)、默克(Merck)、Enanta和BMS、礼来(Eli Lilly)、Provention Bio等公司均暂停了一些新研究的启动，并部分加入了一些正在进行的新冠肺炎的研究。

对于BMS，2020年公司有多项重要产品等待上市，包括已获FDA批准的多发性硬化症治疗药物ozanimod，目前在欧洲也在进行审查；用于二线治疗骨髓增生异常综合症（MDS）相关贫血的Reblozyl，FDA的PDUFA日期是4月4日，目前也正在欧洲进行审查；Opdivo和Yervoy免疫组合疗法一线治疗非小细胞肺癌，FDA的PDUFA日期是5月15日；liso-cel将于8月17日进行审批。

而与礼来和辉瑞相比，BMS的调整似乎相对“温和”。3月25日，其在SEC文件中指出，现有研究站点可以“在适当的时候”继续招募新的受试者，但暂停在细胞疗法试验中的筛查、招募和采血。BMS指出，该决定不会影响其最先进的两个临床项目bb2121（ide-cel）和JCAR017（liso-cel）的监管审批，这两种药物已经拥有相对充分的研究证据。

目前，COVID-19大流行造成的紧急医疗压力改变药品审批流程的可能性越来越大，我们期待ide-cel可以顺利上市，造福更多有需要的患者。

参考出处：

1.https://www.biospace.com/article/releases/bristol-myers-squibb-and-bluebird-bio-announce-submission-of-biologics-license-application-bla-for-anti-bcma-car-t-cell-therapy-idecabtagene-vicleucel-ide-cel-bb2121-to-fda/

2.https://endpts.com/just-in-time-to-assure-a-decision-before-cvr-deadline-bristol-myers-squibb-files-nda-for-celgene-car-t/

3.https://www.businesswire.com/news/home/20191206005463/en/Bristol-Myers-Squibb-bluebird-bio-Announce-Positive-Top-line

4.https://www.biospace.com/article/merck-bms-pfizer-and-others-pause-enrollment-in-some-clinical-trials-due-to-covid-19/?keywords=BMS+COVID-19

5.https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/14272/000114036120006780/nc10009726x2_ex99-1.htm

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