ASH年会提前看：国内CAR-T企业和相关机构将公布哪些数据？丨医麦猛爆料

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2019年12月5日/医麦客 eMedClub/--12月7日至10日，第61届美国血液学会(ASH)年会将在佛罗里达州奥兰多举行。一年一届的ASH年会是全球血液学工作者的盛会，每年的年会都会公布和发表世界各国的最新血液学进展。

近日，ASH年会摘要已火热出炉，国内多家CAR-T企业和相关机构披露了口头和海报摘要。以下，医麦客小编节选了部分摘要，带您一起了解国内CAR-T领域的最新动态！

急性淋巴细胞白血病

毋庸置疑，CAR-T细胞治疗最成功的案例是以CD19为靶点针对B细胞肿瘤的一系列临床试验。CD19是一种特异性表达于B淋巴细胞各个分化阶段的细胞表面抗原，绝大多数B系来源的恶性肿瘤包括B细胞急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤细胞表达CD19。因此它被认为是CAR-T治疗B细胞肿瘤的理想靶点。

更多临床试验结果的出炉，促使人们从临床设计方案、回归结构本身等方面思考如何来最大化CD19 CAR-T治疗安全性和有效性。

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河北燕达陆道培医院

当前，CD19 CAR-T治疗复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病(R/R B-ALL)可达到80-90％的完全缓解(CR)率；但是，有10％至20％的患者无反应，潜在的病因和危险因素仍不清楚。12月7日，来自河北燕达陆道培医院的张弦主任将于ASH年会上发表题为“254例CD19靶向CAR-T细胞治疗R/R B-ALL的疗效预测因素分析”的口头报告。

摘要：

2017年4月至2019年3月，254例R/R B-ALL患者在河北燕达陆道培医院接受了来自5家公司的第二代CD19 CAR-T治疗，5家公司分别为艺妙神州、森朗生物、Kecellitics Biotech、贝赛尔特、麦科医疗。研究人员对此大样本进行了回顾性分析。

接受治疗后的30天，90.6%(230/254)患者达到了CR，而微小残留病灶(MRD)-阴性CR为89.4%(227/254)。单因素分析(表1和表2)显示，女性和男性的CR率有统计学差异(84.54% vs 94.27%)。接受CAR-T或blinatumomab(倍林妥莫双抗)治疗的患者的CR率低于未接受CAR-T或blinatumomab治疗的患者(50% vs 91.53%)。对于特征性融合基因，MLL-AF4患者的CR率为80%，低于其他融合基因或未融合基因患者。在基因突变方面，TP53突变患者的CR率低于其他突变或无突变患者(72.73% vs 92.11% vs 94.39%)。先天性免疫缺陷基因突变不影响CR率。骨髓母细胞数(blasts)>20%的患者比骨髓母细胞数≤20%的患者预后更差(79.17% vs 97.47%)。

年龄在1-14岁的患者与>14岁的患者之间、是否有髓外病变(EMD)的患者之间、或者接受不同化疗方案的患者和在接受氟达拉滨和环磷酰胺(FC)预处理方案的基础上进行CAR-T细胞输注的患者之间的CR无差异。

细胞因子释放综合征(CRS)和神经毒性对CR率无影响。接受来自供体的CAR-T与来自患者自体的CAR-T产品相比，患者的CR率有降低的趋势(61.54% vs 92.12%)。接受CD28共刺激域治疗的患者与接受4-1BB CAR-T治疗的患者相比，CR率较低(77.27% vs 91.70%)。细胞剂量≥3x10^5/kg与细胞剂量<3x10^5/kg、>2x10^4/kg患者的CR率无差异。不同生产企业的CR差异无统计学意义。此外，125/254例CAR-T细胞亚群包括中央型记忆T细胞(Tcm)、幼稚T细胞(naive T cell)和T记忆干细胞(Tscm)的分析均有可用数据。每组按中位数分为高、低水平组。高、低Tcm组的CR率分别为92.19%和88.52%，高、低naive组的CR率分别为92.31%和88.33%，高、低Tscm组的CR率分别为89.80%和90.24%。三组之间的CR未观察到差异。采用多因素分析探讨影响CR实现的因素(表3)。与男性组相比，女性组CAR-T治疗后获得CR的几率较低[OR=0.232]。与未发生TP53突变或仅发生其他基因突变的患者相比，发生TP53突变的患者在CAR-T治疗后CR率较低[OR=4.511]。与骨髓母细胞≤20%的患者相比，骨髓母细胞为20%的患者获得CR的几率更低[OR=0.095]。与4-1BB的CAR-T治疗相比，以CD28为共刺激域的CAR-T治疗降低了CR的发生率[OR=7.141]。接受CAR-T后出现严重神经毒性(2-4级)的患者比0-1级神经毒性患者获得CR的几率更高[OR=34.796]。

结论：在本分析中，研究人员观察到CD19 CAR-T治疗后未达到CR的显著危险因素包括女性、骨髓母细胞(BM blasts)超过20%、TP53阳性突变、基于CD28共刺激域(相对于4-1BB)的CAR-T产品治疗、轻度(相对于严重)的CAR-T相关神经毒性。

原网址：

https://ash.confex.com/ash/2019/webprogram/Paper125503.html

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北京博仁医院

CRS是由CAR-T细胞治疗引起的最突出且可能危及生命的毒性反应，因此，有效控制严重的CRS对确保患者安全至关重要。托珠单抗(Tocilizumab)是一种白细胞介素-6受体拮抗剂，已广泛用于治疗CRS，而皮质类固醇是否可以作为另一种管理CRS的最佳选择尚不清楚。12月7日，北京博仁医院刘双又主任将在ASH年会上发表题为“皮质类固醇不影响CAR-T细胞治疗B-ALL的功效和动力学”的口头报告。

摘要：研究人员使用皮质类固醇代替托珠单抗作为一线药物来控制R/R ALL患者在CAR-T治疗期间的CRS。通过比较两组接受类固醇治疗(42例)和未接受类固醇治疗(26例)的患者，评估类固醇对CAR-T细胞治疗功效和动力学的影响。给予地塞米松或甲泼尼龙或两者(交替)。大多数病例使用地塞米松，特别是有神经症状的患者；甲泼尼龙是肺或肝功能障碍和接受大剂量类固醇的患者的首选。类固醇起始于低剂量，如果症状没有得到解决，剂量可能会增加，对于严重的CRS，类固醇会上升到地塞米松20mg/m2/d或更高，达到甲泼尼龙10mg/kg/d。一旦CRS得到改善，类固醇迅速减少并停止使用。共计68名患者(28名成人和40名18岁以下儿童)，其中，22例(32.4%)出现髓外病变(EMD)，未发生EMD的患者的骨髓母细胞比例在5%-96.5%之间，31例(45.6%)进行异体移植，54例(79.4%)接受CD19特异性CAR-T治疗，14例(20.6%)接受CD22特异性CAR-T治疗。42例(61.8%)服用类固醇，包括所有的III级CRS(10例)，68.2%(30/44)的II级CRS和2例没有CRS但患有移植物抗宿主病(1例)或神经毒性(1例)，其中，23/42(54.8%)接受高剂量类固醇(>10mg/m2/d地塞米松或等效)，使用类固醇的持续时间为1-16天(78.6%<=7天)；26例(38.2%)患者未给予任何类固醇，但给予支持治疗。研究人员发现无论是CR率(95.2% vs 92.3%， p=.344)还是MRD阴性CR率(80.0% vs 79.2%， p=.249)在类固醇和非类固醇组之间均无差异，证实皮质类固醇(即使是高剂量类固醇)也不影响治疗反应。此外，他们还研究了CAR-T细胞的动力学。首先，他们评估了外周血(PB)中CAR-T细胞的增殖，在D11(p= .0302), D15 (p= .0053), D20(p = .0045)和D30 (p = .0028)，类固醇组的平均CAR-T细胞计数显著高于非类固醇组[除了当CAR-T细胞开始扩增时的D7以外(p = .9815)]，这表明类固醇不会抑制PB中CAR-T细胞的增殖。其次，比较类固醇组和非类固醇组骨髓和脑脊液中可检测到CAR-T细胞的患者百分比，骨髓(85.2% vs 78.6%，p = .923)和脑脊液(68.6%对57.9%，p = .433)中没有差异，这意味着类固醇不影响T细胞向骨髓和脑脊液的转运。第三，研究人员监测了部分随访超过2个月而未进一步治疗的患者的B细胞发育不良(BCA)，类固醇组中BCA患者的百分比在2个月(p = .086)和3个月(p = .146)时与非类固醇组相比没有显著差异。后来，虽然仅剩少数病例，但在类固醇组中100%的患者(4个月，7/7；5个月，7/7；6个月，5/5)仍然维持BCA和CR，表明皮质类固醇并不影响功能性CAR-T细胞的持续时间。

结论：综上所述，皮质激素不会影响CAR-T细胞的治疗效果和动力学，可能是管理CAR-T相关CRS的一种可行、有效的方法。

原网址：

https://ash.confex.com/ash/2019/webprogram/Paper123051.html

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亘喜生物

CAR-T产品的长制造时间和高成本进一步限制了CAR-T疗法的广泛应用。为了解决这些问题，亘喜生物开发了一个新的制造平台FasT CAR-T，与传统的CAR-T(C-CAR-T)制造时间9-14天相比，该制造平台将制造时间缩短到了一天，再加上监管要求的7天的质量放行检测时间，因此，FasT CAR-T 可以提前约12天的时间回输给患者。这对于病情进展迅速的患者来说是至关重要的。

▲ 隔夜生产（图片来源：亘喜生物）

今年的ASH年会上，亘喜生物将公布多项FasT CAR-T的临床结果。

摘要精选：
与传统CAR-T细胞相比，CD19-FasT CAR-T细胞具有几个关键特征：1) 在抗原刺激下，CAR-T的增殖速度是C-CAR-T的5-30倍。2) FasT CAR-T中CD62L+CD45RO- (Tscm)和CD62L+CD45+ (Tcm)的比例较高。3)FasT CAR-T中PD-1+、LAG3+、Tim3+的表达减少。4).在体内异种移植小鼠模型中更有效地消除Raji肿瘤。5)更有效的向骨髓迁移，这可能是由于快速CAR-T细胞上CXCR4的高表达。

• CD19 CAR-T(GC007F)治疗CD19+复发/难治性B-ALL

在CAR-T细胞输注后的第15天，接受GC007F治疗的10/10(100％)例患者达到CR或CR且计数恢复不完全(CRi)，而9/10(90％)例患者为MRD阴性CR。十名患者中有四名在第15天的血细胞计数恢复良好。该数字在第30天进一步增加至6/10。十名患者中有五名被桥接到同种异体造血干细胞移植(allo-HSCT)。到目前为止，所有10例患者均保留CR。输注CAR-T后，通过qPCR和流式细胞仪分析PB中注入的CD19 FasT CAR-T细胞的水平。无论注入的CAR-T剂量如何，都可以检测到优越的体内增殖和持久性。尽管CR率很高，但9/10患有1级CRS，只有1名患者经历了3级CRS。没有发生神经毒性。

• CD19/CD22双特异性CAR-T(GC022)治疗复发/难治性B-ALL

以CD19为靶点的嵌合抗原受体(CAR) T细胞疗法已证明对B-ALL有很高的成功率。尽管最初CR率很高，但大约一半的患者在1年后复发。在大量复发患者中观察到CD19抗原丢失。CD22是另一种白血病标记物，通常在CD19复发的B-ALL细胞表面表达。亘喜生物开发了一种靶向CD19和CD22的双特异性CAR构建体，此次ASH年会上将报告GC022的1期临床试验结果，以评估治疗复发/难治性B-ALL患者的安全性和可行性。17名复发/难治性B-ALL患者入组[成人4例，儿童13例(年龄1-45岁)]，其中4名患者曾接受过CD19 CAR-T细胞治疗，并接受了CD19/CD22双特异性CAR-T GC022治疗(NCT03825731)。1例患者因个人原因，在CAR-T输液前立即退出。11/16例患者进行了抗白血病疗效评估(5例患者尚未达到D15)。3/4接受低剂量GC022治疗的患者对治疗无反应，1名MRD阳性CR。7名接受中剂量治疗的患者在D15时达到100% CR，突出了剂量依赖的抗白血病活性。在中剂量组中，7名患者中有6名MRD阴性。5名高剂量组患者尚未达到评估时间。中位观察时间为60天(7-139天)的患者无复发。对细胞动力学数据进行分析，中、高剂量组的增殖明显优于低剂量组。17名患者中有16人有0-1级CRS，只有1名患者有2级CRS。没有神经毒性案例。

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原网址：

https://ash.confex.com/ash/2019/webprogram/Paper121751.html

https://ash.confex.com/ash/2019/webprogram/Paper128006.html

https://ash.confex.com/ash/2019/webprogram/Paper126429.html

https://ash.confex.com/ash/2019/webprogram/Paper128262.html

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森朗生物

各种CAR基因在大多数CAR-T临床试验通过EF1α启动子表达。最近的报道表明，利用骨髓性肉瘤病毒增强子(myeloative sarcoma virus enhancer)并删除阴性对照区和dl587 Rev结合位点取代(MND)启动子来驱动CAR表达，可以提高基因转导的效率。使用不同的CAR表达启动子有望改变转导T细胞中CAR的表达水平和表面密度。此前有报道称，激活TCR信号只需要少数配体，CAR-T细胞需要约100个CD19分子来触发细胞毒性杀伤。

12月7日，森朗生物创始人兼首席科学家李建强博士将于ASH年会上发表题为“CAR分子的表面密度可能调节体内CAR-T细胞的动力学”的口头报告。

摘要：

这项研究分别使用EF1α和MND启动子生成两个CAR-T载体(1904A和1904B)以驱动基因表达，并在细胞培养和临床前研究中对它们进行了比较。通过使用EF1α或MND启动子表达具有T2A连接的tEGFR的第二代CD19-CAR。tEGFR和CAR的表达水平分别使用生物素化的Erbitux，CD19-Fc蛋白和α-FMC63scFv抗体通过流式细胞术确定。通过CAR-T和钙黄绿素-AM染色的K562-CD19的共培养进行体外细胞毒性测定。将植入Raji-荧光素酶细胞的NOD-SCID小鼠用作动物模型，以验证1904A和1904B CAR-T的活性。该公司注册了一项随机，双盲和双臂前瞻性临床研究(NCT03840317)，以比较r/r B-ALL治疗的安全性和有效性。将受试者分为两组：在骨髓中有母细胞(按形态学)介于5-20％或高于20％的受试者。在输注3x10^5 CAR-T细胞/kg之前，所有受试者均接受氟达拉滨和环磷酰胺的预处理。尽管1904A和1904B CAR-T细胞中的tEGFR表达相似，但与1904B相比，在1904A中检测到CAR表达显著增加，表明在1904A CAR-T细胞表面上CAR表达增加。重要的是，1904A细胞在细胞培养中显示出更大的细胞毒性和细胞因子的释放，尤其是IFNγ和TNFα。1904A和1904B处理均延长了动物模型的中位生存时间。有趣的是，在用1904B处理的组中，小鼠中肿瘤细胞的增殖较慢，这表明1904B T细胞对肿瘤的抑制作用更敏感。在临床研究中，截至2019年7月底，1904A和1904B分别只有6名和8名受试者完成了试验。1904A和1904B的中位随访时间分别为127天和138.5天，中位肿瘤负荷分别为3.06%和4.49%。根据CTCAE 5.0对受试者不良事件进行监测和记录。两组间疾病发生率及严重程度无显著性差异。1904A组的CR率为83.3% (5/6)，1904B组为100%(8/8)。有3名(1904A)和5名(1904B)受试者桥接了HSCT。在1904B组中，所有受试者均保持缓解，仅有1例CD19阴性复发。

结论：该团队使用骨髓增生性肉瘤病毒增强子，制备了一种可以在细胞表面表达较低水平CAR的慢病毒载体1904B，并研究了1904B CAR-T在细胞培养、小鼠模型和患者中的功能。在细胞培养中发现较低的CAR表面表达可降低CAR-T的细胞毒性和较低的细胞因子释放，但在小鼠模型中可延长T细胞活性。用1904B CAR-T治疗的人类受试者发热较晚，且比1904A经历时间短，CAR-T细胞扩增较慢。他们认为，较低的CAR分子表面表达可以减慢动力学，降低CAR-T在体内外的激活强度。

原网址：

https://ash.confex.com/ash/2019/webprogram/Paper125467.html

多发性骨髓瘤

近年来，多发性骨髓瘤(MM)一直是靶向B细胞成熟抗原(BCMA)CAR-T细胞疗法的主战场，衍生出以Celgene/bluebird bio的bb2121等为代表的一系列在研疗法。包括南京传奇(现已与强生旗下杨森公司达成合作)、恒润达生、科济生物、驯鹿医疗、西比曼在内的国内公司也正在研发相关疗法，并将在此次的ASH年会上展示最新数据。

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南京传奇/强生

南京传奇生物科技有限公司(Legend Biotech)针对BCMA抗原双表位的LCAR-B38M是国内首个获CDE正式受理并批准临床的CAR-T细胞药物。强生旗下杨森公司(Janssen Biotech)已与南京传奇签署了全球合作和许可协议，共同开发和商业化LCAR-B38M(JNJ-68284528)。2018年5月，JNJ-68284528获得FDA批准开展临床试验，成为首个获得FDA 批准的中国自主研发的细胞疗法。

2019年2月，美国FDA的罕见药产品开发办公室授予JNJ68284528(JNJ-4528)/LCAR-B38M罕见药指定。2019年4月3日，欧洲药品管理局(EMA)已授予JNJ-4528以优先审评药物认定(PRIME)。

南京传奇/强生将在ASH年会上公布BCMA CAR-T疗法LCAR-B38M用于复发性或难治性多发性骨髓瘤(RRMM)的关键临床进展，包括在中国进行的LEGEND-2研究的长期随访临床研究，以及在美国进行的1b/2期CARTITUDE-1临床研究的初始数据。

美国CARTITUDE-1 (MMY2001, NCT03548207)研究中，21例患者可评估疗效，中位随访时间3个月，所有的患者都观察到了肿瘤负荷的下降。ORR 为91%（19/21），其中4例sCR、2例CR、7例VGPR、6例PR，接受细胞输注后28天时有15例患者的骨髓样本进行了检测，均为MRD阴性。CRS发生率为88%，所有的CRS在处理后1-2天得以缓解。

结论：目标剂量为0.75x10 ^6 CAR+细胞/kg的JNJ-4528可提供早期和深层反应，包括在所有可评估的患者中MRD阴性，在难治性MM患者中具有可控的安全性。正在进行的CARTITUDE-1研究的安全性和有效性结果与LEGEND-2研究一致，并证实0.75x10 ^6 CAR +细胞/kg剂量可作为RP2D进行进一步的临床开发。

中国LEGEND-2 (NCT03090659)研究是一项正在进行的单臂、开放标签1/2期临床研究，在中国参与研究的4间医院中共有74名受试者，评估LCAR-B38M治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的疗效和安全性。

摘要一：

来自3个站点[江苏省人民医院(JS)、上海瑞金医院(RJ)、上海长征医院(CZ)]的结果显示，共17例患者，总体最佳缓解率(PR或更高)为88％。14例CR(82％)，1例VGPR(6％)。所有14例CR患者均为最小残留疾病阴性(MRD-neg)。首次缓解的中位时间为1.0个月。

截至2019年7月20日，中位随访期22个月，有6例(38％)维持无进展。所有治疗的患者的中位PFS为12个月。MRD-neg的CR患者的中位PFS为18个月。中位OS尚未达到。在18个月时，仍有65％接受治疗的患者和79％ MRD-neg的CR患者存活。在事后分析中，RJ和CZ站点的PFS比JS站点的PFS更长。JS站点的复发发生率为8/9，而RJ和CZ站点的复发或进行性疾病发生率为可评估的2/7。此外，有5/7(71％)的RJ/CZ患者保持稳定的sCR(中位随访时间为745天)。这些站点之间的主要差异包括淋巴清除方案和CAR-T输注次数。最常见不良事件是CRS(100％；1/2级[n = 10]；3级[n = 6]；5级[n = 1])。肿瘤溶解综合征的报告为3例(18％)，没有神经毒性的报告。摘要二：来自西安交通大学第二附属医院的结果显示，共57例患者，ORR为88％，42例达到CR(74％)，2例VGPR(4％)，6例PR(11％)。达到CR的患者中，39/42为MRD-neg。第一次缓解的中位时间为1.2个月。最佳反应与基线BCMA表达水平或输注体重调整后的CAR +细胞之间没有关系(图1a，b)。截止时，中位随访时间为19个月。尚未达到中位OS。18 个月时的OS率为68％，中位反应持续时间(mDOR)为22个月。

总的来说，全部57例接受治疗的患者中有26例(46%)和39例MRD-neg的CR中有25例(64%)保持无进展。所有接受治疗的患者的中位PFS为20个月；MRD-neg的CR患者的中位PFS为28个月。在18个月时，所有患者的PFS率为50%，MRD-neg的CR患者为71%。促使长期缓解的因素如图1c，d所示。所有患者均报告了不良事件：发热(91％)，CRS(90％)，血小板减少症(49％)和白细胞减少症(47％)。65％的患者报告≥3级AE：白细胞减少症(30％)，血小板减少症(23％)和天冬氨酸转氨酶升高(21％)。CRS主要是1级(47％)和2级(35％)；4例(7％)有3级CRS；没有观察到4/5级CRS。1 例观察到神经毒性(1级失语，躁动，癫痫样活动)。CRS发作的中位时间为9天，中位持续时间为9天；解决了除1例CRS事件之外的所有事件。17名患者在研究和随访期间死亡：进行性疾病(PD；11例)、疾病复发、PD+肺部感染、PD后自杀、食管癌、感染、肺栓塞和急性冠状动脉综合征(各1例)。其中，4例未达到PR或更好；1例不可评估。

结论：此次，中国LCAR-B38M临床试验结果更新将涵盖四个医院分类结果，维持此前结果ORR 88%，并且不同的淋巴细胞清除方式和CART输注次数对PFS及复发率有影响。

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原出处：

https://ash.confex.com/ash/2019/webprogram/Paper121731.html

https://ash.confex.com/ash/2019/webprogram/Paper124953.html

https://ash.confex.com/ash/2019/webprogram/Paper130008.html

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恒润达生

2018年12月7日，上海恒润达生生物科技有限公司宣布，公司用于治疗BCMA阳性的复发/难治性多发性骨髓瘤的抗人BCMA T细胞注射液获得国家药监局临床试验默示许可，这是国内第二个BCMA CAR-T临床批件，同时也是该公司获得的第三个CAR-T临床批件。

这款抗BCMA CAR-T细胞产品，通过γ-逆转录病毒介导的活化T细胞转导来表达具有4-1BB共刺激结构域的第二代CAR和截短的表皮生长因子受体(tEGFR)作为安全开关。临床前研究证实了它对多发性骨髓瘤细胞的高反应性。12月8日，该公司将在ASH年会上以海报的形式展示一项评估该BCMA CAR-T细胞产品治疗RRMM的1期临床试验(NCT03093168)的最新数据。

抗BCMA CAR-T(图片来源：恒润达生)

摘要：

入组的RRMM患者至少接受了2种先前的治疗方案，包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂，或者是双重难治性的，并且浆细胞的BCMA表达超过5％(9名髓外浆细胞瘤的患者不表达BCMA)。

截至2019年3月1日，已有46例患者接受了预期剂量的自体BCMA CAR-T细胞输注，有44例患者至少接受了1个月的随访。这44例可评估患者的ORR为79.6％，包括2例sCR，16例CR，8例VGPR和8例PR，其中16例达到MRD阴性反应。在这些患者中始终观察到CAR-T细胞的扩增和持久性。中位PFS为15个月，中位OS尚未达到(PFS 49.16％，24个月OS 53.95％)。在44例接受输注的患者中，22.7％的患者出现1-2级CRS，6.8％(3例)出现3级CRS。没有发生4级CRS反应，并且所有毒性都是完全可逆的。

结论：结果表明，这种单一的CAR-T输注疗法对RRMM具有很高的潜力，包括2例sCR，16例CR和持续26个月以上的临床反应，迄今为止可控CRS。这些初步数据提供了有力的证据来支持这种抗骨髓瘤细胞免疫疗法的进一步发展。

原网址：

https://ash.confex.com/ash/2019/webprogram/Paper127608.html

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科济生物

科济生物的CT053 CAR-BCMA由经过第二代CAR遗传修饰的自体T细胞组成，该CAR融合了全人源抗BCMA scFV，4-1BB共刺激域和CD3-zeta信号传导域。在中国东部进行的单臂，开放标签的1期临床试验(NCT03716856，NCT03302403和NCT03380039)正在评估CT053治疗RRMM的安全性和有效性。

摘要：

自2017年9月10日至2018年9月22日，共纳入24名中位年龄为60.1岁(范围38.5-69.9)的受试者（表1）。受试者的先前治疗方案中位值为4.5，自体干细胞移植率为41.7％(10/24)。

ORR为87.5％(21/24)，包括占79.2％(19/24)的5例CR和14例sCR。如图1所示，最低剂量为0.5 x 10^8的P1在M1经历PR，在M2经历VGPR。然后，P1在M14转换为CR，在M16转换为sCR。在接受MRD状态评估的20位受试者中，有17位获得MRD阴性(≤10-4有核细胞)并报告了肿瘤应答(17 CR/sCR)。在13名持续CR/sCR患者中，CT053输注后的中位随访时间为383天。9名受试者的中位无进展期为281天；其中5例在6-12个月内进展，1例在13个月时进展，1例在19个月时进展。与13名持续CR/sCR的受试者相比，观察到9名进展受试者的ECOG评分2-3(66.7％ vs 15.4％)，ISSⅢ级(55.6％ vs 15.4％)和伴随的髓外疾病的百分比更高(66.7％ vs 38.5％)和基线血红蛋白降低(70g/L vs 92g/L)。在分析时，3名受试者死于疾病进展。与治疗相关的最常见的不良反应是血液学毒性作用，达到3级或更高。没有观察到剂量限制性毒性。24名受试者中有15名(62.5％)报告了轻度CRS。所有CRS事件(3例1级、12例2级)在2-8天内恢复；其中有8人接受了托珠单抗。3名受试者(12.5％)具有神经毒性(2例1级，1例可逆3级)。一名受试者死于骨髓衰竭和中性粒细胞减少症感染。

结论：这项研究表明CT053在rrMM患者中具有出色的疗效和良好的安全性。

原网址：

https://ash.confex.com/ash/2019/webprogram/Paper126104.html

4

驯鹿医疗

先前的研究表明，接受靶向BCMA的CAR-T细胞的复发/难治性多发性骨髓瘤(RRMM)患者可以实现更好的缓解，但复发率更高。输注后CAR-T细胞的持久性可能是反应持续时间的决定因素之一。此外，一旦疾病再次发展，CAR-T细胞的重新输注就无效。为了解决这个难题，南京驯鹿医疗技术有限公司与信达生物联合开发了一种新型的靶向BCMA的CAR-T(CT103A)，其慢病毒载体包含具有全人源scFv，CD8a铰链和跨膜，4-1BB共刺激和CD3z激活域的CAR结构。

12月9日，华中科技大学同济医学院附属同济医院李春蕊主任将在ASH年会上公布单中心单臂试验(ChiCTR1800018137)的数据。

摘要：

在2018年9月21日至2019年8月1日之间，有16例患者(包括4例在接受鼠源BCMA CAR-T治疗后复发的患者和5例髓外疾病和/或浆细胞白血病的患者)接受了3+3剂量递增的CT103A治疗。CT103A输注后的中位随访时间为195天，所有16例患者均可评估初始(14天)临床反应。截至2019年8月1日，ORR为100％，有6/16例患者在输注后两周内达到CR/sCR，所有接受治疗超过6个月的8例患者均达到VGPR/CR/sCR。根据IMWG MM统一反应标准，这8例患者中75％达到CR/sCR，25％ VGPR。在参加过先前CAR-T试验的4位患者中，有3位获得了sCR，1位获得了VGPR。可评估MRD的所有15名患者均呈MRD阴性状态。通过流动和数字聚合酶链反应在血液中检测到循环中的CT103A细胞，在第14天达到峰值，在最后一次评估时在12/16患者中仍可检测到。第一位接受治疗的患者现已观察到超过输液后314天的CAR-T持续时间。全部16例患者均发生CRS。4级CRS出现在6×10^6/kg剂量水平，被认为是剂量限制性毒性(DLT)。在所有剂量组中均未观察到神经毒性。输注后19天，一名患者死于肺部感染。

结论：来自这项早期临床研究的数据显示，CT103A在高度预处理的RRMM患者中具有无与伦比的安全性和疗效。高度活跃(ORR 100％)并在两周内快速反应，提示CT103A可以开发为极具竞争力的RRMM疗法。

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原网址：

https://ash.confex.com/ash/2019/webprogram/Paper128468.html

5

西比曼生物

西比曼生物科技集团(CBMG)开发了C-CAR088，这是一种针对BCMA的新型CAR-T细胞疗法，BCMA在多发性骨髓瘤细胞中特异性高表达。C-CAR088旨在通过将来自高亲和力人源化单克隆抗体的scFv(单链可变片段)融合到CD3ζ/4-1BB信号结构域来提高特异性和降低免疫原性，从而提高功效。12月7日，西比曼生物首席科学官姚意弘博士将于ASH年会发表题为“开发用于复发或难治性多发性骨髓瘤的新型抗BCMA CAR-T”的口头报告。

摘要：

C-CAR088是在无血清、自动化、数字化的封闭系统中产生的CAR-T细胞，具有稳定、高比例的Tcm表型。一项1期、3+3剂量递增试验正在r/r MM患者中进行(这些患者先前接受过≥3种治疗，接受过治疗和蛋白酶体抑制剂(PI)和IMiD或双耐药)，以评估C-CAR088的安全性和有效性(NCT03815383)。采集患者的自体T细胞。在标准的3天环磷酰胺/氟达拉滨预处理方案后，C-CAR088作为单次静脉注射给药。

截至2019年7月5日，已有3例患者接受了C-CAR088治疗，剂量为1.0x10^6 CAR-T细胞/kg。患者接受了大量的预处理(7个先前治疗方案)，所有的亚胺类药物和蛋白酶体抑制剂治疗均失败。C-CAR088治疗后，3例患者均在治疗后2周即出现临床改善。此外，C-CAR088在外周血中的增殖和扩增与肿瘤负荷的降低相关。2例患者分别于4周和8周达到较好的部分缓解(VGPR)，3例患者在C-CAR088输注后2周即达到部分缓解(PR)。C-CAR088治疗耐受性良好，无剂量限制毒性(DLTs)，可逆1~2级CRS。

结论：总之，C-CAR088治疗r/r MM的早期临床试验结果支持临床前发现，即该药物具有良好的疗效和可控的安全性。较低、次优剂量的早期临床疗效信号令人鼓舞，并优于许多其他抗BCMA CAR-T产品的相似剂量。这一有希望的趋势还有待于临床试验的进一步证实。

原网址：

https://ash.confex.com/ash/2019/webprogram/Paper125372.html

6

苏州大学附属第一医院/优卡迪

CD19在最终分化为浆细胞之前由B细胞表达，并与骨髓瘤的肿瘤传播和耐药性增强有关。因此，CD19也是潜在的RRMM治疗靶标。第59届ASH年会上，来自苏州大学附属第一医院的研究团队报告了一项评估序贯行CD19和BCMA特异性CAR-T治疗RRMM的安全性和有效性的临床研究(NCT03196414)的初步结果，表明该策略具有实质性的抗骨髓瘤活性和良好的耐受性。12月9日，该团队将在本届ASH年会上报告总共28例接受自体CAR-T联合输注的RRMM患者的最新临床数据。

研究中，所使用的CAR-T细胞产品，均由上海优卡迪生物医药科技有限公司(UniCAR)研发生产并提供。

摘要：
截止2019年1月，共有28名患者参与了临床试验。其中男性23例(82.1%)，女性5例(17.9%)。年龄中位数为57.5岁(范围:42-69岁)。所有患者对蛋白酶体抑制剂(PIs)、免疫调节药物(IMiDs)或两者都有耐药性。这些患者在入组前平均接受了3(2-8)个疗程的治疗。在完成CAR-T输液的28名患者中，27名患者在预定的时间点被监测，1名患者失访。ORR为92.6%，其中88.9%的患者高于PR。11例(40.7%)是CR或sCR，8例VGPR(29.6%)，5例(18.5%)PR和1例(3.7%)微小缓解(MR)。剩下的2例中，1例(3.7%)被评估为疾病稳定(SD)和1例(3.7%)被评估为疾病进展(PD)。4名患者在随访中死于骨髓瘤进展。在这些患者中，中位PFS为8个月，中位OS为16个月。28例患者(100%)发生CRS，19名患者(67.9%)为1-2级，7例(25.0%)患者为3级, 2例(7.1%)患者为4级。高等级CRS与IL-6、IFNγ、IL-10和CRP水平升高有关，尤其是IL-6升高至基线的数千倍。CAR-T输注两周内的其他毒性包括疲劳(n=28;100%)、血细胞减少(n=28;100%)、贫血(n=28; 100％)、APTT时间延长(n=23; 82.1％)、肌酐升高(n=13; 46.4％)、胃肠道反应(n=9; 32.1％)、转氨酶升高(n=9; 32.1％)。
值得注意的是，一名患者(CRS 4级)发展为4级CAR-T细胞相关性脑病综合征(CRES)，表现为全身性癫痫。但这种危及生命的并发症在使用皮质类固醇和丙戊酸钠后很快得到缓解。2例(7.1%)患者为巨噬细胞激活综合征(MAS/HLH)。输注两周后未出现致命或严重不良反应。慢性副作用包括慢性腹泻、血细胞减少、轻度感染、等级≤2的胆红素和/或转氨酶升高、低血镁蛋白血症等。本组患者未发生治疗相关死亡。

结论：CART-19和CART-BCMA细胞联合序贯给药可从重度治疗的MM患者自体来源制备，并可使RRMM患者持续缓解。毒副作用可以很好地耐受。CAR-T的早期扩增和体内输注后的持久性可能用于预测临床结果。如何延长CAR-T在体内的生存时间是未来值得研究的课题之一。

原网址：

https://ash.confex.com/ash/2019/webprogram/Paper129740.html

7

亘喜生物

相当一部分患者经抗BCMA CAR-T治疗后仍复发，病情进展。已经证明，CD19 CAR-T对某些MM患者有效，可能是由于MM细胞亚群中CD19的表达，以及/或MM细胞中存在低于检测水平的CD19。此外，有报道称CD19可在骨髓瘤祖细胞上表达。为了进一步提高疗效和减少复发，亘喜生物设计了一种针对BCMA和CD19的双特异性CAR-T。这款CAR-T也在新开发的FasT CAR-T平台上成功生产，生产时间缩短到一天。

摘要：
临床前数据表明，BCMA-CD19 CAR-T细胞在体内外均表现出比单个CAR-T细胞更强的细胞毒性，更有效地消除MM肿瘤细胞。首次人体临床试验中，中位观察时间为68天(27-144天，至2019/7/30)。5例成年复发/难治性MM患者在CAR-T输注后15-59天内接受评估。尽管疾病评估时间相对较短，所有5例患者对治疗均有反应：1例实现sCR，3例VGPR和1例PR。值得注意的是，尽管患者KM001并未接受任何预处理，但是该患者在第15天达到了sCR状态，并且一直维持至今(129天)。值得注意的是，尽管对CAR-T治疗的临床反应令人鼓舞，但在观察期内未遇到严重的不良事件。三名患者仅经历了1级CRS，无任何程度的神经毒性。

结论：临床前数据表明，BCMA-CD19 CAR-T细胞在体内外均能有效清除MM肿瘤细胞。首次人体临床试验也显示，BCMA-CD19双特异性CAR-T治疗R/R MM具有非凡的安全性和疗效。其长期疗效和对复发的影响正在进一步研究中。基于FasT CAR-T 平台的双特异性CAR-T制造是成功的，并已被证明是更有效的。一项评估FasT BCMA-CD19 CAR-T的安全性和有效性的临床研究正在进行中。

原网址：

https://ash.confex.com/ash/2019/webprogram/Paper131056.html

结语

即将举行的ASH年会上，多家国内企业和医院将发表CAR-T治疗的最新进展。我们看到了该创新领域在国内持续迸发生机，具有国际竞争力的现有临床数据，以及后续提高安全性和缓解率(如人源化)、避免复发、加快制造流程等策略让人充满期待。

但同时，我们也需警惕拥挤的靶点开发格局，势必将引起血液肿瘤CAR-T领域的一场腥风血雨。最终谁能率先跑赢临床？或者获得实体瘤上的重大突破，将是我们关注的重点！

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