聚焦BCMA，CAR-T疗法持续突破，ADC、双特异性抗体能否厚积薄发丨医麦新观察

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2019年12月12日/医麦客 eMedClub/--近日，以BCMA为靶点的CAT-T疗法获得突破性进展。

• 12月7日，强生集团(J&J)旗下杨森(Janssen)公司宣布，美国FDA授予该公司靶向B细胞抗原(BCMA)的CAR-T疗法JNJ-68284528（南京传奇：LCAR-B38M）突破性疗法认定，用于治疗经治多发性骨髓瘤患者。突破性疗法认定将加快这一创新疗法的开发和审评过程。同时，在第61届ASH年会上汇报的CARTITUDE-1临床试验结果达到100%的ORR和69%的CR。这款CAR-T疗法有望在明年晚些时候递交BLA。

• 12月7日，BMS（新基）和bluebird bio（蓝鸟生物）两家公司联合宣布bb2121进行的关键性、开放标签、单臂、多中心、2期研究KarMMa取得积极结果，ORR达到73.4% (n=94/128) ，且具有量效关系，低、中、高剂量的ORR分别为50.0% (n=2/4) 、68.6% (n=48/70) 和81.5% (n=44/54)，CR分别为25%、28.6%和35.2%。（日前，BMS完成了740亿美元收购新基的交易）

• 12月9日，南京驯鹿医疗技术有限公司在佛罗里达州奥兰多市举办的第61届ASH年会上口头报告的题为“全人源BCMA CAR-T细胞治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的有效性和安全性”的最新临床数据结果抢眼，客观缓解率（ORR）达100%，完全缓解（sCR/CR）为70.6%，很好的部分缓解（VGPR）或更好的疗效为88.2%。这是一项驯鹿医疗与信达生物联合开发的全人源BCMA CAR-T (CT103A)。

这将业内的目光再次聚焦于BCMA这一极具潜力的靶点。

BCMA：CD19之后第二大最受欢迎的细胞疗法靶点

众所周知，随着Kymriah和Yescarta这两款CD19 CAR-T疗法在血液肿瘤中的成功商业化，CD19几乎是细胞疗法开发者必须布局的一个靶点，目前国内已有20余家企业的35款CAR-T候选产品获IND受理，其中超过20款是CD19 CAR-T。CD19赛道的竞争已极为激烈，并且该靶点自身的局限性以及单个靶点不可能满足现存所有肿瘤患者的治疗需求的现状，使得进一步的开发显得尤为主要。

BCMA（B细胞成熟抗原）是一种跨膜糖蛋白，它属于肿瘤坏死因子（TNF）受体超家族，又被称为TNFRSF17或CD269，是成熟B细胞表面的重要标志物之一，其与BAFF-R和TACI联合作用，共同影响B细胞的增殖和存活。这一蛋白的重要特点是它在所有多发性骨髓瘤（MM）细胞上高度表达，而且它不在其它正常组织中表达（除了浆细胞），在近两年连续3届ASCO年会上成为行业瞩目的焦点。

因此，BCMA已经成为多家医药公司和研究机构开发MM和其他血液系统恶性肿瘤的免疫治疗策略的热门靶点，目前多数开发集中在治疗MM。

多发性骨髓瘤（MM）是一种恶性浆细胞病，是仅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大常见的血液系统恶性肿瘤。十多年来，来那度胺(Revlimid）、硼替佐米(Velcade)和抗CD38单克隆抗体daratumumab(达拉木单抗, Darzalex)获得了批准治疗多发性骨髓瘤。结合化疗可以使骨髓瘤在较长时间内得到缓解。但是骨髓瘤作为一种持续的、致命的癌症，几乎总是复发。

多家药企都敏锐捕捉到了这一点，以BCMA为靶点的嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法、抗体偶联药物(ADC)、双特异性抗体等领域全面开花。在这其中，最令人印象深刻的当数CAR-T细胞疗法，治疗MM患者呈现出惊人的疗效。

其中BMS（新基）/蓝鸟生物的CAR-T细胞疗法bb2121进展最为领先，预计将在2020年获得监管批准。此次2期研究KarMMa取得积极结果无疑使得这一候选产品更加令人期待。

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另外，任何一种治疗策略总是难以做到尽善尽美，如同靶向CD19的CAR-T细胞一样，单独靶向BCMA的CAR-T细胞也存在它单打独斗的短板。对于部分复发难治性MM患者，抗BCMA CAR-T细胞治疗无效，并且在CAR-T细胞治疗后短时间内可能发生复发，缓解持久性是BCMA CAR-T疗法需要解决的一个重大问题。

在这种情况下需要更有效的CAR-T方案，因此，一些组合形式的治疗策略也相继在开发，例如同时靶向BCMA/CD19、BCMA/CD38、BCMA/CS1的CAR-T细胞，以及优卡迪的PD1敲减的靶向BCMA的CAR-T细胞和Autolus公司的AUTO-2通过使用APRIL配体同时靶向BCMA和TACI等。同时，针对BCMA靶点的ADC药物、双特异性抗体开发进度也同样不可小觑。

其中Amgen公司的双特异性T细胞结合器（BiTE）AMG420已获得FDA授权快速审批通道地位。相对于BMS（新基）/蓝鸟生物的CAR-T细胞疗法bb2121，BiTE与传统药物比较类似，并不需要进行类似CAR-T的高度个体化的治疗。而且安进在BiTE领域也有着比较深的积淀，首款BiTE药物Blincyto已经获批上市。

同时，BMS（新基）/蓝鸟生物的CAR-T还面临着来自强生/传奇生物的竞争，其靶向BCMA的CAR-T疗法数据同样非常出色。未来BCMA CAR-T领域的竞争会非常激烈。

ADC药物方面，葛兰素史克（GSK）公司的靶向BCMA的ADC药物GSK2857916已获得FDA突破性药物认定。今年8月6日，GSK公司的ADC药物GSK2857916在中国获批临床（JXSL1900055），8月24日，其在治疗接受过多种前期疗法的复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者的关键性2期临床试验（DREAMM-2）中获得积极结果。

我们为MM患者有如此多的BCMA靶向制剂可供选择而感到高兴，同时我们也期待针对该靶点在更多的适应症上得以开发，造福越来越多的癌症患者！

参考来源:

https://endpts.com/the-rd-volcano-tracking-the-37-bcma-targeted-drugs-around-the-world-racing-to-overtake-bluebird-bio-and-celgene/

https://www.evaluate.com/vantage/articles/events/conferences/ash-2019-johnson-johnson-overshadows-bluebirds-registrational

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